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Tumori della tiroide

Parere degli esperti |time pubblicato il
Tumori della tiroide

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


I tumori della tiroide vengono classificati in base alle cellule da cui originano e sono, pertanto, classificati in carcinomi midollari (che originano dalle cellule parafollicolari) e in carcinomi differenziati (che originano dalle cellule follicolari). Questi ultimi sono la forma più frequente di tumore della tiroide e si dividono in una serie di varianti istologiche che includono i tumori papillari (più comuni), i tumori follicolari, i tumori a cellule di Hurtle con tutte le varianti istologiche meno comuni fino ad arrivare alle forme poco differenziate. Il carcinoma anaplastico della tiroide è una forma estremamente rara, in alcuni casi può essere l’evoluzione finale di una forma di carcinoma differenziato, in altri può insorgere ex novo.

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I tumori differenziati della tiroide comprendono più del 95% di tutti i tumori tiroidei. La prognosi di questi pazienti è generalmente buona, con una sopravvivenza maggiore del 90% a 5 anni [1]. In Italia, così come nel resto del mondo, vi è stato negli ultimi decenni un incremento esponenziale dell’incidenza (nuovi casi diagnosticati) di carcinomi papillari soprattutto di piccole dimensioni (≤1 cm) che di fatto sembra più essere correlata alle procedure diagnostiche (ecografia e ago-aspirato) piuttosto che a un cambiamento dei fattori di rischio [2]. Anche se la chirurgia rappresenta il trattamento di prima scelta, in questo momento è oggetto di ampia discussione. Infatti ci sono già evidenze che supportano il fatto che non tutti i noduli sospetti, in particolare quelli <1 cm, debbano essere operati e quando si ricorre alla chirurgia per alcuni noduli si può ricorrere alla lobectomia piuttosto che alla tiroidectomia totale [2]. La chirurgia dei linfonodi del collo viene fatta solo se i linfonodi risultano coinvolti o in pazienti considerati ad alto rischio. In caso di tumori differenziati a rischio intermedio-elevato di recidiva può essere utilizzata l’ablazione del residuo tiroideo con iodio-131.

La comparsa di metastasi a distanza riguarda circa il 20% dei pazienti. Il radio-iodio rappresenta la prima linea di terapia e la sopravvivenza dei pazienti che rispondono al radio-iodio è paragonabile a quella della popolazione generale. Tuttavia, circa 2/3 di questi pazienti sviluppa nel tempo una resistenza alla terapia metabolica e la loro prognosi peggiora [3].

Quando la malattia viene definita iodio-resistente? Quando non vi è alcuna captazione di radio-iodio a livello delle lesioni tumorali al basale oppure durante il trattamento; quando la captazione non è uniforme in tutte le lesioni; quando la malattia progredisce già entro 12 mesi dalla somministrazione del radio-iodio oppure quando è stata già somministrata una dose cumulativa di radio-iodio uguale o superiore a 600 mCi e vi è una persistenza di malattia. Quest’ultimo criterio è tuttavia ancora piuttosto discusso. Una strategia molto intrigante di cura dei pazienti con malattia iodio-resistente si basa sulla reversione della iodio-resistenza. Vi sono diversi studi in corso che sperimentano differenti strategie con varie molecole (anti-MEK, selumetinib; anti-BRAF, dabrafenib; ecc.) con risultati preliminari promettenti [4].

Quando la progressione non è suscettibile di un approccio loco-regionale (con chirurgia, radioterapia oppure termoablazione ecc.), dovrebbe essere considerato un trattamento sistemico. Fino a pochi anni fa erano poche le terapie disponibili. Storicamente la classica chemioterapia citotossica non ha ottenuto risultati favorevoli, né sono stati completati studi clinici randomizzati. Tuttavia, ad oggi l’unico chemioterapico registrato per il tumore della tiroide è doxorubicina, che da sola o in combinazione con altri chemioterapici dà una probabilità di risposta compresa fra il 10% e il 30% [2].

La presenza di numerose mutazioni e riarrangiamenti genici e la marcata vascolarizzazione dei tumori della tiroide si prestano alla possibilità di utilizzo di nuovi farmaci come a esempio gli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI). Nel 2016 è stato approvato in Italia lenvatinib, che a oggi risulta essere il primo farmaco per i pazienti con carcinoma della tiroide iodio-resistente [5]. Uno studio clinico randomizzato ha dimostrato un significativo prolungamento nell’intervallo libero da progressione (PFS) nei pazienti trattati con lenvatinib rispetto ai pazienti trattati con il placebo. Inoltre, nel sottogruppo di pazienti con più di 65 anni è stato dimostrato anche un vantaggio significativo di sopravvivenza (OS) [6]. Questo dato in particolare è molto importante perché per la prima volta viene dimostrato un vantaggio di sopravvivenza nei pazienti con tumore differenziato della tiroide iodio-resistente trattato con TKI.

Inoltre, l’incidenza dei tumori differenziati della tiroide aumenta progressivamente con l’età. In Italia, ad esempio, il tumore della tiroide è il quinto tumore per frequenza nelle donne con età superiore a 50 anni [3]. Negli anziani più frequentemente si trovano forme tumorali meno differenziate e più comunemente iodio-resistenti. Complessivamente il farmaco è ben tollerato. I principali effetti collaterali sono collegati all’azione anti-angiogenica di lenvatinib e sono, in ordine di frequenza, ipertensione arteriosa, diarrea, astenia, riduzione dell’appetito e calo ponderale, sindrome mani-piedi e proteinuria. Tali effetti collaterali avvengono prevalentemente nelle prime due settimane di trattamento, sono prevenibili e possono essere gestiti con terapie ad hoc senza necessariamente sospendere lenvatinib. La sospensione del farmaco è necessaria in caso di eventi collaterali gravi. Sorafenib è un altro farmaco con meccanismo d’azione simile a lenvatinib, che ha dimostrato la sua efficacia verso placebo nell’ambito di uno studio randomizzato [7], ma al momento non è ancora approvato in Italia.

Nonostante questi vantaggi terapeutici, soprattutto legati all’introduzione del lenvatinib, spesso questi agenti multi-target vanno incontro a farmaco resistenza e perdono di efficacia nel corso nel tempo. Ad oggi non esistono farmaci di seconda linea, ma ulteriori studi sono attualmente in corso per meglio definire la fattibilità e l’efficacia di trattamento di seconda linea con altri antiangiogenici (ad esempio cabozantinib) oppure con farmaci differenti come l’immunoterapia. Al momento è in corso uno studio negli Stati Uniti che valuta la combinazione di lenvatinib e pembrolizumab, anticorpo monoclonale anti-PD1.

Il carcinoma midollare della tiroide è un tumore neuroendrocrino che origina dalle cellule parafollicolari della tiroide. Può essere presente nella forma ereditaria (30% dei casi), nell’ambito delle più complesse patologie endocrine multiple e nelle forme familiari di carcinoma midollare o più frequentemente nella forma sporadica (70% dei casi). La presenza di una mutazione del gene RET a livello di DNA germinale è utile a scopo diagnostico per distinguere le forme ereditarie da quelle sporadiche ed è da eseguire sempre in caso di diagnosi di tumore midollare. È un tipo di neoplasia che insorge a un’età media inferiore rispetto ai tumori differenziati (circa 50 anni), tranne nelle forme ereditarie dove può insorgere anche nei giovani. La prognosi del carcinoma midollare è peggiore rispetto al tumore differenziato: il tasso di sopravvivenza a 10 anni è intorno al 40% [1].

Rispetto ai tumori differenziati, nel carcinoma midollare la chirurgia in termini di tiroidectomia totale è sempre indicata alla diagnosi includendo anche i linfonodi del VI livello e, qualora interessati, anche i linfonodi laterocervicali. Per le forme avanzate (recidive e/o metastatiche) le attuali opzioni terapeutiche sono molteplici, inclusa la sorveglianza attiva con valutazioni clinico-radiologiche periodiche nei soggetti con sola malattia biochimica (livelli elevati circolanti di calcitonina e CEA). Anche nei soggetti con malattia metastatica con basso carico di malattia oppure malattia stabile nel tempo, la sorveglianza attiva può essere un’opzione.

Anche per i carcinomi midollari, i trattamenti loco-regionali (ad esempio, radioterapia a scopo antalgico; chirurgia su sedi a rischio di frattura; radiofrequenza su lesioni epatiche) dovrebbero essere sempre presi in considerazione prima di avviare una terapia con inibitori delle tirosin-chinasi [2]. In Italia, sono attualmente disponibili due farmaci per i pazienti con carcinoma midollare localmente avanzato, recidivato e/o metastatico in progressione, vandetanib e cabozantinib. Entrambi i farmaci hanno proprietà antiangiogeniche e hanno un’attività inibitoria su RET.

L’utilizzo del vandetanib è stato approvato in seguito a uno studio randomizzato in cui la percentuale di risposte osservate è stata del 45% con un periodo di malattia stabile, o comunque non in progressione, calcolato di circa 30 mesi [8]. Questi risultati così sorprendenti potrebbero essere anche legati al fatto che i malati arruolati nello studio avevano una malattia indolente nella maggior parte dei casi, infatti la progressione di malattia non era un criterio di inclusione. Vandetanib è nel complesso ben tollerato, i principali effetti collaterali sono diarrea, rash cutaneo, nausea, ipertensione e alterazioni cardiologiche. L’8% dei pazienti ha sviluppato un evento cardiologico serio e inatteso, il prolungamento del QTc. Questo effetto collaterale ha portato le autorità regolatorie (Food and Drug Administration e European Medicines Agency) ad approvare il farmaco con contestuali programmi di monitoraggio delle tossicità. La sospensione temporanea del farmaco è uno degli approcci utilizzati nella gestione degli effetti collaterali, tuttavia nel caso di vandetanib l’emivita è molto lunga (19 giorni), per cui bisogna tenerne conto sia nella gestione delle tossicità sia nella programmazione di altre terapie, come ad esempio una chirurgia. Non vi sono dati conclusivi circa la maggiore efficacia di vandetanib nei tumori con mutazione somatica di RET.

Cabozantinib è un antiangiogenico più potente rispetto a vandetanib e il suo utilizzo nel carcinoma midollare della tiroide è stato approvato dopo uno studio randomizzato [9]. In generale, l’efficacia di cabozantinib pare sia indipendente dalla mutazione somatica del gene RET. Tuttavia, se si analizza solo il gruppo di pazienti con la mutazione RET918, la sopravvivenza mediana è risultata significativamente migliore per i pazienti trattati con cabozantinib rispetto a chi aveva ricevuto il placebo, 44 mesi rispetto a quasi 19 mesi, suggerendo una particolare efficacia di cabozantinib in questi pazienti [10]. Gli eventi avversi più frequenti associati al farmaco sono diarrea, eritrodisestesia palmo-plantare, calo ponderale, nausea e astenia. Cabozantinib ha un’attività antiangiogenica maggiore rispetto a vandetanib e proprio per il meccanismo d’azione bisogna prestare particolare attenzione ai pazienti con diverticolosi o a rischio di sviluppare fistole o perforazioni; anche l’emorragia è un evento avverso caratteristico di questi farmaci e può capitare anche come effetto collaterale di una risposta al farmaco stesso.

Di più recente introduzione nella pratica clinica sono i farmaci inibitori di RET di seconda generazione (LOXO 292 e BLU 667). Entrambi i farmaci sono al momento in sperimentazione in fase I. Potenziali vantaggi sono rappresentati dal fatto che sono super selettivi e specifici per RET, hanno una rapida risposta clinica (inclusa la sede encefalica), un migliore profilo di tossicità e risposta anche su mutazioni considerate resistenti. In Italia, la ricerca delle mutazioni somatiche di RET e altri geni come RAS non fa parte della pratica clinica standard. Tuttavia, considerando che più del 90% dei pazienti con carcinoma midollare metastatico ha una qualche mutazione somatica e che le mutazioni di RET rappresentano il 93,8% di questa popolazione e che il futuro delle terapie è racchiuso in farmaci sempre più RET selettivi, l’analisi somatica di questo gene dovrebbe entrare a far parte della nostra pratica clinica in quanto utile per le scelte terapeutiche.

Il tumore anaplastico della tiroide rappresentaun gruppo a parte. Si tratta di un tumore raro e spesso viene riscontrato in pazienti anziani. Il tumore anaplastico è, purtroppo, uno dei tumori solidi più aggressivi in assoluto. La sopravvivenza mediana è di circa 6 mesi. A differenza dei tumori differenziati, il tumore anaplastico non conserva le caratteristiche iniziale delle cellule tiroidee per cui non capta lo iodio, non sintetizza la tireoglobulina e non dipende dalla produzione di TSH. È una malattia molto aggressiva localmente, con rapida crescita a livello locale e sviluppo precoce di metastasi a distanza. Se l’approccio chirurgico non è fattibile per estensione o già per presenza di localizzazioni metastatiche, la sola chemioterapia non è sufficiente ad aumentare la sopravvivenza. Gli schemi di chemioterapia più frequentemente utilizzati includono platino/paclitaxel e doxorubicina in combinazione o in monoterapia. Potenziali nuove prospettive di cura arrivano con l’impiego di farmaci target. Ad esempio, nei pazienti portatori della mutazione B-RAF/V600E è stata utilizzata la terapia combinata target con dabrafenib e trametinib con buona efficacia, tanto che la Food and Drug Administration ha approvato nel maggio 2018 l’impiego di questa combinazione nei pazienti con mutazione B-RAF/V600E [11]; più recentemente è stato sperimentato l’impiego dell’immunoterapia in particolare degli anticorpi anti-PD-1 (pembrolizumab e spartalizumab) in monoterapia o in associazione a inibitori delle tirosin-chinasi con risultati promettenti [3]. Un’analisi del DNA tumorale è comunque utile per poter identificare mutazioni potenzialmente “bloccabili” con trattamenti farmacologici mirati, soprattutto per questi tumori così rari dove la possibilità di fare studi clinici è quasi un’illusione. Mentre i tumori della tiroide sono molto frequenti, i tumori della tiroide iodio-resistenti, i tumori midollari e le forme anaplastiche sono considerati tumori rari, con un’incidenza <6/100.000 [3]. Come tali, sarebbe opportuno che venissero gestiti solo in centri di riferimento e con alto volume di pazienti trattati, per garantire un miglior percorso diagnostico-terapeutico, una corretta gestione multidisciplinare e l’accesso ai trattamenti farmacologici più adeguati.

Andrea Pietro Sponghini - Struttura Complessa a Direzione Universitaria di Oncologia “Maggiore della Carità”, Novara

Bibliografia

  1. Dal Maso L, Tavilla A, Pacini F, et al; EUROCARE-5 Working Group. Survival of 86,690 patients with thyroid cancer: A population-based study in 29 European countries from EUROCARE-5. Eur J Cancer 2017 May;77:140-152.
  2. AAVV. Linee Guida AIOM, Tumori della Tiroide 2017.
  3. AAVV. I numeri del cancro in Italia, edizione 2018.
  4. Ho AL, Grewal RK, Leboeuf R, et al. Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer. N Engl J Med 2013;368(7):623-32.
  5. Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015;372(7):621-30.
  6. Brose MS, Worden FP, Newbold KL, et al. Effect of age on the efficacy and safety of lenvatinib in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer in the phase III SELECT trial. J Clin Oncol 2017;35(23):2692-99.
  7. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2014;384(9940):319-28.
  8. Wells SA Jr, Robinson BG, Gagel RF, et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 2012;30(2):134-41.
  9. Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2013;31(29):3639-46.
  10. Schlumberger M, Elisei R, Müller S, et al. Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol 2017;28(11):2813-9.
  11. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, et al. Dabrafenib and trametinib treatment in patients with locally advanced or metastatic BRAF V600-mutant anaplastic thyroid cancer. J Clin Oncol 2018 Jan 1;36(1):7-13.