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Resistenza agli ormoni tiroidei e riproduzione

Parere degli esperti|timepubblicato il
Resistenza agli ormoni tiroidei e riproduzione

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei fu dapprima sospettata agli inizi degli anni ’70 con il riscontro di 3 soggetti appartenenti allo stesso nucleo familiare che presentavano alti livelli di ormoni tiroidei senza manifestare alcun sintomo correlato, anzi con manifestazioni soggettive da carenza invece che da eccesso. Numerosi casi sono stati descritti successivamente ma si dovettero aspettare 22 anni per la conferma definitiva; alla fine degli anni ’80 fu infatti possibile studiare nel dettaglio il recettore per gli ormoni tiroidei e si scoprì che i soggetti resistenti presentavano una mutazione specifica inattivante. Ancor più recentemente sono stati evidenziati altri difetti che determinano la stessa situazione: una disfunzione del sistema di trasporto degli ormoni attraverso la membrana cellulare e un difetto del metabolismo ormonale.

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Tutte queste situazioni (che determinano sempre una ridotta efficacia in presenza di riscontrati livelli normali di ormoni tiroidei) sono attualmente raggruppate (dopo la conferenza mondiale tenuta alle Azzorre nel 2007) nella definizione di resistenza congenita agli ormoni tiroidei (RSTH). Nel 2012 è stato identificato il gene responsabile o meglio i geni responsabili (i più comuni sono sul cromosoma 15 o sul cromosoma X) che codificano il recettore nei diversi tessuti che possono quindi esprimere gradi differenti di resistenza. Il recettore alfa è presente nell'intestino, nello stomaco, nel cuore, nello scheletro e nel sistema nervoso centrale; il recettore beta1 è più abbondante nel fegato e nei reni e il recettore beta2 è tipico dell'ipotalamo, dell'ipofisi, dell'occhio e dell'orecchio. Sul piano clinico infatti si assiste a un ritardo di crescita soprattutto delle ossa lunghe e della dentizione e un ritardo intellettivo più o meno pronunciato data l'indispensabilità dell'effetto degli ormoni tiroidei per lo sviluppo della corteccia cerebrale.

La terapia nei soggetti affetti è prevalentemente sintomatologica (soprattutto per la tachicardia e il gozzo); la terapia con tiroxina ad alte dosi (che abbassa per lo meno il TSH) ha effetti benefici solo sui tessuti con deficit parziale del recettore ma può determinare effetti inversi da ipertiroidismi in tessuti con normale espressione. Si stanno quindi studiando sostanze tiroidomimetiche ad azione selettiva o gli istoni diacetilasi inibitori (farmaci usati nella leucemia promielocitica) che agiscono a livello nucleare sulla codificazione delle proteine cellulari che la triiodotironina induce in combinazione col suo recettore. L'incidenza è stimata in 1 caso ogni 40.000 nati col 27% di mutazioni de novo. Questo alto grado di nuove insorgenze spiega la non estinzione del gene anche se i soggetti affetti presentano un alto grado di infertilità spontanea e una situazione fisico-intellettuale poco compatibile con i desideri riproduttivi di coppia. Durante la gravidanza la diagnosi è difficile e può essere sospettata nei casi di iposviluppi gravi altrimenti non spiegabili di scarsa crescita delle ossa lunghe e di dilatazione colica. Anche dopo la nascita la diagnosi non è agevole data la normalità dei valori laboratoristici di routine; solo con i ritardi progressivi evidenziati di crescita, dentizione e sviluppo intellettivo vengono in genere prescritte le indagini recettoriali specifiche; livelli elevati/normali di tiroxina senza inibizione del TSH possono essere patognomonici, così come un gozzo inspiegato e la tachicardia. La situazione è complicata dal fatto che nel 15% dei casi la situazione clinica inequivocabile non è accompagnata da un’alterazione rintracciabile del gene che codifica i recettori; questa ulteriore variante ha una ereditarietà autosomica dominante con maggior espressività nel sesso femminile (la forma a trasmissione recessiva, pur possibile è stata verificata).

È raro che soggetti affetti da forma completa grave richiedano assistenza medica alla riproduzione è più probabile che coppie che abbiano generato un soggetto affetto richiedano un counseling di rassicurazione sulla ripetitività. L'insorgenza di una mutazione de novo in genitori screenati geneticamente come non affetti ha effetti rassicuranti; il benessere fetale comunque deve essere confermato in fase postconcezionale con un monitoraggio attento della gravidanza ed eventualmente una diagnosi prenatale. In queste condizioni non vi sono indicazioni alla diagnosi preimpianto (per quanto possibile anche se indaginosa) o alla sostituzione gametica. Soggetti con forme sfumate possono richiedere ausili in fase di riproduzione ed essere evidenziati come portatori; in questi casi è obbligatoria una consulenza genetica approfondita. Questo è il caso per esempio della mutazione che determina il difetto di trasporto intracellulare degli ormoni tiroidei che ha una trasmissibilità legata al cromosoma X e quindi una penetranza del 100% nei soli soggetti maschili (in questi casi una determinazione preimpianto del sesso può essere utile).

Si segnala infine che alcuni autori hanno riportato nei nati da IVF una significativa elevazione dei livelli di TSH compatibile con una temporanea resistenza al TSH in assenza di anticorpi antitiroide rilevabili; situazione collegabile a sviluppo epigenetico alterato da manipolazione e coltura embrionale preimpianto dell'embrione. Situazione questa che non deve essere confusa col quadro geneticamente determinato.

Dott. Maurizio Bini - SSD Diagnosi e Terapia della sterilità e crioconservazione,ASST Grande Ospedale Metropolitano, Niguarda Ca’ Granda, Milano

Bibliografia di riferimento

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