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Ipotiroidismo e deficit di GH dell’adulto

Parere degli esperti |time pubblicato il
Ipotiroidismo e deficit di GH dell’adulto

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L’ipotiroidismo centrale (IC) è un difetto di produzione degli ormoni tiroidei dovuto a un’insufficiente stimolazione da parte del TSH di una ghiandola tiroidea normale. Può essere congenito, in caso di difetti genetici, o acquisito, in caso di lesioni a carico dell’ipofisi o dell’ipotalamo. Nello specifico, possono causarlo lesioni neoplastiche della sella turcica, la sindrome di Sheehan e malattie infiltrative (sarcoidosi, istiocitosi, ipofisite linfocitica); ne esistono anche una forma idiopatica e una indotta da radiazioni, comune in pazienti sottoposti a irradiazione di tumori ipofisari o neoplasie cerebrali (gliomi, medulloblastomi ed ependimomi). Mentre la forma di IC isolata è evenienza piuttosto rara, la patologia è quasi sempre associata a secrezione deficitaria di altri ormoni ipofisari [1].

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In particolare, il deficit di ormone somatotropo (GH) può insorgere unitamente all‘IC o preesistere a questo e renderlo manifesto. Del resto, esistono relazioni complesse tra l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide e quello GH-fattore di crescita insulino-simile I (IGF-1) [2]; infatti, da un lato l’asse GH-IGF-1 modula l’accrescimento e la funzione metabolica della tiroide, dall’altro gli ormoni tiroidei alterano la secrezione e l’azione del GH [3].

Corpo

L’IC è difficilmente identificabile, sia perché le manifestazioni cliniche sono spesso mascherate da sintomi di altri deficit ormonali ipofisari (in particolare, proprio dal deficit di GH) sia perché nel paziente adulto non c’è marker attendibile di patologia. La diagnosi è generalmente posta su base biochimica, mediante valutazione degli ormoni tiroidei liberi tiroxina (FT4) e triiodotironina (FT3) e dell’ormone tireostimolante (TSH): il riscontro di bassi valori di FT4 e valori di TSH inappropriatamente bassi è suggestivo di IC [3]. Tuttavia, data una più lunga emivita del TSH in corso di IC, spesso i suoi livelli sierici risultano essere normali o talvolta leggermente innalzati. Quindi, poiché i livelli basali di TSH non sono dirimenti, sono stati proposti test dinamici di stimolo: sia il test al TRH sia l’utilizzo del TSH umano ricombinante (rhTSH) sono stati studiati a tale scopo, ma la loro validità nella diagnosi dell’IC deve essere ancora provata. Per questo motivo, nell’IC un ridotto FT4 sembra essere il criterio migliore per la diagnosi, accompagnato, in casi dubbi, dalla valutazione dell’FT3, che risulterà analogamente di basso livello [4]. A completamento diagnostico, è opportuna anche l’esecuzione della RMN della sella turcica, per esaminare eventuali lesioni a carico della ghiandola ipofisaria.

Gli esami ormonali dovrebbero essere valutati e ripetuti alla luce della condizione clinica. I segni e sintomi dell’IC sono simili a quelli di altre condizioni di comune riscontro, e perciò può essere difficile da diagnosticare. In genere, l’ipotiroidismo è lieve-moderato e presenta sintomi quali astenia, apatia, incremento ponderale, cute secca, stipsi e intolleranza al freddo; i segni includono edema periorbitale, estremità fredde, bradicardia.

È possibile che un IC lieve o scarsamente corretto possa avere caratteristiche cliniche associate al deficit di GH; anche questa patologia non si presenta con segni e/o sintomi specifici ma mostra un’analogia fortissima con la sindrome metabolica (obesità, diabete mellito, ipertensione arteriosa, dislipidemia), causa compromissione della composizione corporea con riduzione della massa magra e aumento della massa grassa (soprattutto a livello viscerale), determina un chiaro aumento dei fattori di rischio per malattia cardiovascolare e riduzione del contenuto minerale nell’osso; anche la qualità di vita è nel complesso compromessa. Le indagini di laboratorio evidenziano livelli ridotti di IGF-1 e scarsa risposta a test di stimolo per GH, come il GHRH (ormone rilasciante il GH) + arginina o il test di tolleranza insulinica (ITT).

Il trattamento dell’IC ha lo scopo di ristabilire le normali concentrazioni sieriche degli ormoni tiroidei e, specificamente, alcuni autori raccomandano di tenere i livelli di FT4 nella parte medio-alta del range di riferimento [5,6]. Il trattamento si avvale dell’utilizzo della L-tiroxina (L-T4), che dovrebbe essere iniziata a basso dosaggio (25 mcg/die), con successivi incrementi di circa 25 mcg ogni 2-3 settimane, fino al raggiungimento della dose adeguata di sostituzione. Sembra che una posologia guidata dal peso corporeo (1,6 mcg/kg/die) possa garantire una migliore performance clinica rispetto alla somministrazione di una dose empirica [6].

L’obiettivo deve essere quello di un trattamento personalizzato per ogni paziente, tenendo conto, ad esempio, che pazienti più giovani possono richiedere dosi più elevate rispetto ai soggetti più anziani.

La terapia sostitutiva con ormone somatotropo (rhGH) nel paziente adulto va iniziata con dosi di 0,15-0,4 mg/die (pari a 2,5-5 mcg/kg/die), con adeguamento posologico sulla base dei livelli di IGF-1 che dovranno rientrare nei limiti di norma per età [7,8]. Questo trattamento va iniziato quando la terapia con L-T4 (ed eventuali altre concomitanti terapie sostitutive dei deficit endocrini) sia stata già impostata e ottimizzata.

Infatti, un concomitante deficit di GH può mascherare forme subcliniche di IC che divengono evidenti da un punto di vista biochimico solo dopo l’inizio del trattamento sostitutivo con rhGH [9]. In particolare, i pazienti che, prima del trattamento con GH, avevano livelli di FT4 ai limiti bassi del range di riferimento sono più predisposti a manifestare un ipotiroidismo preesistente; devono essere, quindi, sottoposti a terapia con L-T4 o a incremento della posologia della stessa, in modo da ottimizzare i potenziali effetti benefici della terapia con GH [3,10]. Il trattamento dell’IC e del deficit di GH riducono notevolmente il profilo di rischio cardiovascolare, comportando miglioramento di diversi parametri metabolici (decremento della colesterolemia, dell’indice di massa corporea, della pressione arteriosa) [11].

Le linee guida per la gestione dell’ipopituitarismo da deficit di TSH e di GH [7] raccomandano un attento monitoraggio ogni 6-12 mesi circa, onde sorvegliare l’andamento della patologia ed eventuali sovradosaggi/carenze della terapia ormonale. È, inoltre, opportuno valutare periodicamente la funzionalità degli altri assi ipofisari (surrenalico, gonadico).

Conclusioni

L’IC è una patologia che comporta difetto di produzione degli ormoni tiroidei dovuto a insufficiente TSH; è raramente riscontrato come isolato, mentre spesso si associa a carenza di altri ormoni ipofisari. È importante tener conto del fatto che sia le manifestazioni cliniche sia gli esami diagnostici possono essere mascherati o falsati dalla presenza di altri deficit ipofisari. In particolare, l’IC può insorgere unitamente al deficit di GH, condizione che comporta importanti alterazioni metaboliche. I sintomi delle due patologie sono piuttosto aspecifici, quindi l’esecuzione di esami biochimici (anche test di stimolo) è di fondamentale importanza ai fini di una corretta diagnosi. Entrambe le condizioni vanno adeguatamente trattate, utilizzando terapia sostitutiva con L-T4 e rhGH, e devono essere presi in considerazione i reciproci effetti di ambedue le terapie sugli assi GH-IGF-1 e tiroideo, rispettivamente. Il miglioramento ormonale, e quindi clinico, è evidente nel corso dei mesi, tuttavia è opportuno un adeguato e continuo follow-up.

Consigli pratici

  • Per i soggetti in cui si riscontra un deficit di TSH e/o un deficit di GH vanno valutati gli altri ormoni ipofisari, onde instaurare precocemente un’idonea terapia sostitutiva.
  • I pazienti che intraprendono la terapia con rhGH dovrebbero sottoporsi a regolare e periodico monitoraggio della funzione tiroidea (dosaggio sierico di TSH ed FT4).
  • Qualora un IC venga identificato biochimicamente in corso di terapia con rhGH, è verosimile che sia necessario aumentare la posologia dell’L-T4.

Gelsy Lupoli - Endocrinologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università degli Studi “Federico II”, Napoli

Bibliografia

  1. Lania A, Giavoli C, Ferrante E, Beck-Peccoz P. Central hypothyroidism and growth hormone treatment: clinical care. J Endocrinol Invest 2008;31(9 Suppl):66-70.
  2. Giavoli C. Unmasking other pituitary deficits during growth hormone replacement therapy. Annales d’Endocrinologie 2007;vol. 68, n. 4.
  3. Behan LA, Agha A. The interaction between growth hormone and the thyroid axis. Thyroid Internat 2010;4:3-11.
  4. Lania A, Persani L, Beck-Peccoz P. Central hypothyroidism. Pituitary 2008;11:181-6.
  5. Carrozza V, Csako G, Yanovski JA, et al. Levothyroxine replacement therapy in central hypothyroidism: a practice report. Pharmacotherapy 1999;19:349-55.
  6. Slawik M, Klawitter B, Meiser E, et al. Thyroid hormone replacement for central hypothyroidism: a randomized controlled trial comparing two doses of thyroxine (T4) with a combination of T4 and triiodothyronine. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4115-22.
  7. Cook DM, Yuen KC, Biller BM, et al; American Association of Clinical Endocrinologists. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients - 2009 update: executive summary of recommendations. Endocr Pract 2009;15(6):580-6.
  8. Ho KK; 2007 GH Deficiency Consensus Workshop Participants. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II: a statement of the GH Research Society in association with the European Society for Pediatric Endocrinology, Lawson Wilkins Society, European Society of Endocrinology, Japan Endocrine Society, and Endocrine Society of Australia. Eur J Endocrinol 2007;157(6):695-700.
  9. Porretti S, Giavoli C, Ronchi C, et al. Recombinant human GH replacement therapy and thyroid function in a large group of adult GH-deficient patients: when does L-T4 therapy become mandatory? J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2042-5.
  10. Agha A, Walker D, Perry L, et al. Unmasking of central hypothyroidism following growth hormone replacement in adult hypopituitary patients. Clin Endocrinol 2007;66:72-7.
  11. Klose M, Marina D, Hartoft-Nielsen ML, et al. Central hypothyroidism and its replacement have a significant influence on cardiovascular risk factors in adult hypopituitary patients. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(9):3802-10.