Ipotiroidismo congenito e ipertireotropinemia isolata nel neonato

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Ipotiroidismo congenito e ipertireotropinemia isolata nel neonato

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L’ipotiroidismo congenito (IC) è una condizione caratterizzata biochimicamente da alterati valori di ormone tireostimolante (TSH) e tiroxina libera (fT4); la prevalenzadella malattia si attesta tra 1:2000-3000 nati per le forme primarie e 1:16.000 nati per l’ipotiroidismo centrale [1]. Rappresenta la più comune causa prevenibile di difetti dello sviluppo neurologico nel neonato [2], ma la gestione ottimale di questa condizione richiede una diagnosi precoce e un immediato trattamento per evitare conseguenze dal punto di vista sia fisico sia neurologico. Ciò si ottiene attraverso il programma di screening neonatale che rappresenta uno dei più importanti risultati di medicina preventiva, in età infantile, a livello mondiale. In Italia lo screening è obbligatorio, viene eseguito a tutti i neonati dopo le 48 ore di vita, grazie al dosaggio di TSH e, in alcuni Centri, anche di fT4 capillare.

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Negli anni, l’aumento di sensibilità dei metodi di dosaggio e le analisi dei valori di distribuzione del TSH nella popolazione neonatale hanno portato ad adottare dei cut-off progressivamente più bassi nei programmi di screening; ciò si è tradotto in un miglioramento della diagnosi e in un progressivo incremento nel rilevare ulteriori forme lievi di malattia, con conseguente incremento dell’incidenza dell’IC [2].

Inoltre, oggi è chiaro che alcune categorie di neonati a rischio (nati pretermine, neonati piccoli per l’età gestazionale) possono risultare falsamente negativi al primo screening, perché non in grado di sviluppare un’adeguata risalita del TSH in risposta al deficit ormonale tiroideo per immaturità dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, ma possono risultare positivi nelle successive settimane, pertanto l’introduzione del re-screening per i neonati a rischio di tardivo innalzamento del TSH ha portato a un ulteriore miglioramento della diagnosi e un aumento dell’incidenza. Per evitare casi misconosciuti tra i neonati a rischio, le linee guida europee raccomandano di ripetere il dosaggio su sangue intero a 2 settimane di vita o 2 settimane dopo il primo screening nelle seguenti situazioni: nati pretermine, nati di basso peso e di peso molto basso e neonati con patologia acuta ricoverati in patologia neonatale o terapia intensiva [1,3].

I risultati positivi dello screening vengono confermati da un test definitivo della funzione tiroidea con dosaggio di TSH e fT4 su siero. Tutti i bambini con IC vengono inseriti in un registro nazionale.

Trattamento

Il trattamento ormonale sostitutivo con levo-tiroxina (L-T4) viene iniziato subito quando il valore di TSH sierico è ≥20 mU/l in un singolo campione di sangue, a prescindere dai valori di fT4, oppure in caso di valori di TSH tra 10 e 19,9 mU/l con normali valori di fT4, confermati in almeno 2 occasioni; in caso di basse concentrazioni di fT4 sierico il trattamento va iniziato a prescindere dai livelli di TSH. In accordo con le linee guida europee, l’IC è valutato come severo, moderato e lieve, in base ai valori dell’fT4, rispettivamente inferiori a 5, 5-10 e 10-15 pmol/l [1,3].

Alla diagnosi deve essere programmata un’ecografia tiroidea per tutti i casi, mentre una scintigrafia tiroidea viene prevista se gli ultrasuoni non visualizzano bene la ghiandola tiroidea o nel sospetto di tessuto ghiandolare ectopico [3].

Quando una definitiva diagnosi non è stabilita nel periodo neonatale, se è presente il sospetto di un transitorio ipotiroidismo e nei pazienti con tiroide in sede e di normali dimensioni, deve essere programmata una rivalutazione della diagnosi dopo il compimento del terzo anno di vita, dopo 1 mese di sospensione della terapia sostitutiva; diagnosi di IC permanente viene posta se si evidenziano valori di TSH ≥10 mU/l in 2 diversi prelievi, oppure valori ≥20 mU/l in una sola occasione, in questi casi il trattamento deve essere reintrodotto [2,3].

Ipertireotropinemia transitoria del neonato

Il verificarsi di un TSH neonatale elevato diminuisce con il numero di giorni dopo la nascita; è stato dimostrato che le concentrazioni di TSH neonatale decresce e si stabilizza tra l’undicesima e la quindicesima giornata di vita [2-4].

L’ipertireotropinemia isolata del neonato può essere definita come un blando aumento dei valori ematici di TSH (≥6-20 mU/l) dopo le 48 ore di vita, con normali valori di fT4; tale condizione può essere transitoria o persistente, quando perdura al di là di 21 giorni di vita del neonato. È importante riconoscere una ipertireotropinemia poiché questi neonati hanno un rischio maggiore di sviluppare un ipotiroidismo permanente [4].

È altresì importante valutare fattori materni e neonatali associati a tale condizione; l’ipertireotropinemia è comune in neonati con madri affette da disfunzioni tiroidee compresi casi di positività dell’autoimmunità e situazioni di iodio-deficienza. Un adeguato follow-up prevede di ripetere un dosaggio di TSH e fT4 in caso di ipertireotropinemia isolata, soprattutto in nati da madri con ipotiroidismo, o altre disfunzioni [4]; se le alterazioni persistono è opportuno avviare una terapia sostitutiva ormonale al fine di evitare e ridurre al minimo gli effetti avversi sullo sviluppo del SNC e rivalutare, dopo breve sospensione del trattamento, al compimento dei 3 anni di vita [1,3,4].

La forma di ipertireotropinemia isolata transitoria del neonato è definita come un transitorio anormale aumento post-natale dei livelli di TSH, che rientrano nel range di normalità (≤10 mU/ml), a un riesame, verso il 14° giorno di vita o comunque dopo 2 settimane, considerato che la mediana dell’età alla quale la diagnosi viene confermata è 21 giorni di vita [2,4,5]. Tale evenienza deve essere differenziata dai falsi positivi allo screening neonatale tiroideo, che vengono definiti come risultati erroneamente positivi ma con valori normali al dosaggio del TSH sierico eseguito subito dopo. Infatti, la maggior parte dei neonati con valori borderline del TSH e normale fT4 avrebbe normale TSH e fT4 dopo pochi giorni, al controllo. E queste false positività possono essere attribuite a varie e transitorie cause che non hanno conseguenze cliniche; per esempio, i campioni per lo screening raccolti nelle prime 24 ore possono portare a dei falsi positivi in quanto, durante le prime ore di vita, i neonati sperimentano un aumento del TSH in risposta all’ambiente, seguito da un progressivo decremento [6].

Un recentissimo lavoro del 2021 [6] ha riassunto tutti i risultati presenti in letteratura circa l’ipertireotropinemia isolata del neonato, con un focus sulla prevalenza, il management e la rivalutazione della funzione tiroidea. La prevalenza complessiva è stimata intorno allo 0,06%. In generale è difficoltoso ottenere una vera prevalenza dei casi di ipertireotropinemia, poiché molti lavori non distinguono tra le forme persistenti e quelle transitorie, e descrivono tutti i casi come “transitorio aumento del TSH” oppure ipotiroidismo transitorio [6].

Per quanto riguarda le cause, ipertireotropinemie transitorie neonatali sono state attribuite sia a sovraccarico sia a deficit di iodio durante la vita fetale, in associazione a ingestione materna di sostanze gozzigene, o anche a passaggio materno-fetale di anticorpi anti-recettore TSH (TSHR) bloccanti. Può inoltre dipendere da prematurità o basso peso alla nascita, tuttavia la ragione di ciò è sconosciuta [6] ed è associata a presenza di emangioma epatico [5].

In generale i bambini con ipertireotropinemia transitoria e normalizzazione del TSH tra screening e diagnosi non vengono inseriti nel registro degli ipotiroidismi congeniti [2].

Esistono considerevoli controversie riguardo gli effetti a lungo termine di una ipertireotropinemia isolata, e la questione se queste forme possano beneficiare della terapia è ancora aperta. Le attuali indicazioni non sono univoche; le nuove linee guida condivise ESPE/ESE prevedono che se i valori di TSH sono compresi tra 6 e 20 mU/l sotto i 21 giorni di vita, con fT4 nel rangedi norma, è possibile iniziare la terapia con levo-tiroxina (L-T4) e rivalutare il quadro successivamente, oppure aspettare e ripetere gli esami di funzionalità tiroidea dopo 1-2 settimane (mancanza di studi randomizzati controllati a riguardo) [1].

Bibliografia

  1. Toscano V, Cozzi R. Ipotiroidismo congenito: nuove linee guida di consenso ESPE/ESE 2021. ame flash,16, Ago 2021.
  2. Olivieri A, Corbetta C, Weber G, et al. Italian Study Group for Congenital Hypothyroidism. Congenital hypothyroidism due to defects of thyroid development and mild increase of TSH at screening: data from the Italian National Registry of infants with congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2013 Apr;98(4):1403-8.
  • Caiulo S, Corbetta C, Di Frenna M, et al. Newborn screening for congenital hypothyroidism: the benefit of using differential TSH cutoffs in a 2-screen program. J Clin Endocrinol Metab 2021;106(1):e338-e349.
  • Garg R, Sait H, Jindal A, et al. Factors associated with transient neonatal hyperthyrotropinemia. Indian J Pediatr 2020;87(6):482-3.
  • Cuestas E, Gaido MI, Capra RH. Transient neonatal hyperthyrotropinemia is a risk factor for developing persistent hyperthyrotropinemia in childhood with repercussion on developmental status. Eur J Endocrinol 2015;172(4):483-90.
  • Chiesa AE, Tellechea ML. Update on neonatal isolated hyperthyrotropinemia: a systematic review. Front Endocrinol (Lausanne) 2021 Aug 18;12:643307.
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