La funzione e la struttura tiroidea nei bambini e adolescenti in sovrappeso e obesi migliorano sensibilmente dopo calo ponderale

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La funzione e la struttura tiroidea nei bambini e adolescenti in sovrappeso e obesi migliorano sensibilmente dopo calo ponderale

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I pazienti obesi mostrano spesso un’alterazione della funzione e della struttura tiroidea [1-8] simile alla tiroidite di Hashimoto [8,9], in assenza di una vera patologia. Non è ancora del tutto nota l’eziologia di queste alterazioni, tuttavia è stato suggerito che potrebbe dipendere dallo stato infiammatorio che si associa all’obesità. In effetti, gli individui obesi secernono una grande quantità di citochine infiammatorie [10,11] che, come è stato dimostrato, hanno la capacità di compromettere la funzione del trasportatore (symporter) del sodio e dello iodio [12–14], che a sua volta porta a un’elevazione compensativa del TSH. Allo stesso modo, l’aumento della produzione di citochine potrebbe essere alla base delle alterazioni ecografiche parenchimali tiroidee. Le citochine infiammatorie possono indurre vasodilatazione e aumentare la permeabilità dei vasi tiroidei, con essudazione [15] e possibile imbibizione del parenchima, il che potrebbe spiegare i reperti ecografici anomali. È noto che la perdita di peso, ottenuta attraverso un programma dietetico ipocalorico o la chirurgia bariatrica, normalizza la funzione tiroidea [1,6,16-19], suggerendo che le alterazioni descritte nell’obeso siano funzionali. Non è noto invece se lo stesso vale per la struttura ghiandolare tiroidea.

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L’obiettivo di questo studio è di valutare se le alterazioni a carico della struttura e della funzione tiroidea e il volume ghiandolare migliorino o scompaiano dopo la perdita di peso in un gruppo di bambini e adolescenti obesi, sottoposti a un trattamento multidisciplinare basato su dieta, attività fisica e strategie comportamentali. Come endpoint secondario abbiamo inoltre studiato l’influenza della perdita di peso e dello stato infiammatorio sui risultati, ipotizzando che lo stato infiammatorio svolga un ruolo fondamentale nel causare le alterazioni tiroidee nel soggetto obeso.

Pazienti e metodi

Tra gennaio e dicembre 2016, 239 bambini e adolescenti in sovrappeso o obesi (124 ragazzi, 4-18 anni) seguiti al Centro obesità dell’Ospedale Pediatrico Santobono Pausilipon di Napoli, sono stati sottoposti a una valutazione ecografica della tiroide per essere arruolati in questo studio prospettico. I criteri di inclusione erano sovrappeso/obesità, evidenza di alterazioni ecografiche della struttura tiroidea, assenza di anticorpi antitiroidei circolanti, parto a termine e disponibilità a partecipare a un trattamento multidisciplinare per perdere peso. I criteri di esclusione erano cause genetiche, endocrine e farmacologiche di sovrappeso/obesità o storia recente di infezione acuta o disturbi infiammatori non infettivi. Un totale di 116 giovani (57 ragazzi, 59 ragazze; il 48,5% dell’intero campione) ha soddisfatto i criteri di inclusione; 12 individui (5% dell’intero campione) sono stati esclusi per positività degli anticorpi anti-tiroidei e otto persone sono state perse al follow-up. Pertanto, il campione finale risulta di 96 pazienti (49 maschi). I bambini sono stati esaminati la prima volta all’età di 11 anni (fase 1) e successivamente all’età di 11,9 anni (fase 2) dopo un periodo medio di 10 mesi. Il comitato etico ha approvato il protocollo clinico e sono state ottenuti i consensi informati scritti per tutte le procedure.

Sono stati misurati in ogni bambino e dallo stesso medico: altezza con Stadiometro di Harpenden (Holtain Limited, Crymych, Dyfed, UK); peso corporeo con approssimazione di 0,1 kg, indice di massa corporea (BMI) (kg/m2). Sono stati utilizzati per il calcolo del punteggio SD (SDS) gli standard italiani per peso, altezza e di BMI specifici per età e sesso [20]. Il sovrappeso è stato definito da un BMI >75° percentile e l’obesità da un BMI >95° percentile [20]. Gli altri parametri considerati sono stati: il rapporto circonferenza vita/altezza, la percentuale di massa grassa e massa grassa (ottenuta con misurazione dello spessore della plica tricipitale [21]. Lo sviluppo puberale è stato valutato secondo la classificazione di Tanner [22]. La pressione arteriosa è stata misurata utilizzando sfigmomanometri aneroidi con bracciali di dimensioni adeguate secondo le procedure standard [23].

Dopo 12 ore di digiuno, sono stati prelevati campioni di sangue. La conta dei globuli bianchi e loro sottotipi [24] e proteina C reattiva ad alta sensibilità (PCRhs) [25] sono stati utilizzati come marcatori infiammatori; la glicemia, insulina, colesterolo totale (TC), colesterolo LDL e HDL (HDL-C), trigliceridi (TG) e alanina aminotransferasi (ALT) come marker metabolici; TSH e T4 libero (fT4) come indici della funzione tiroidea e gli anticorpi anti-tireoglobulina (anti-TG) e perossidasi(anti-TPO) come marker di autoimmunità. La sensibilità all’insulina (HOMA) e l’insulino-resistenza (HOMA-R) sono stati valutati a digiuno. Per studiare la struttura e misurare il volume della tiroide, è stata eseguita a tutti i pazienti un’ecografia tiroidea dallo stesso radiologo utilizzando sonde da 9-13 MHz. Le alterazioni dell’ecogenicità e dell’omogeneità del parenchima tiroideo sono state classificate attraverso uno score pediatrico [26].

Analisi statistica

Per l’analisi statistica sono stati utilizzati i seguenti test: paired T test per le differenze fra le due fasi, Wilkoxon test per il confronto delle differenze; è stato utilizzato il test ANOVA post hoc a una via, la regressione lineare multipla e il test di Sobel per lo studio delle correlazioni. È stato considerato statisticamente significativo un valore p<0,05. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite con il programma e PASW per Windows, versione 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

Risultati

Confrontando i dati della fase 1 e quelli della fase 2 abbiamo osservato una riduzione significativa di BMI SDS (p <0,0001), rapporto vita/altezza (p <0,0001), percentuale di massa grassa (p <0,0001) pressione arteriosa diastolica (p <0,05) e un aumento della percentuale di massa magra (p <0,0001). C’è stato un calo significativo degli indici infiammatori, del colesterolo totale e del rapporto TG/HDL-C (p <0,05), un miglioramento della funzione epatica con un incremento significativo del colesterolo HDL (p <0,0001). Per quanto riguarda i globuli bianchi e gli indici di resistenza insulinica non abbiamo osservato invece alcuna differenza.

Per quanto riguarda la funzione e il volume della tiroide, il TSH (p <0,0001) e il volume tiroideo (p <0,0001) sono diminuiti significativamente, mentre fT4 è rimasto invariato. Il TSH non ha superato i 10 mU/l in nessuna delle due fasi. I livelli di TSH risultano correlati all’entità della perdita di peso indipendentemente dai livelli di TSH di base (r = 0,564, p <0,001).

Lo score tiroideo è cambiato in modo significativo fra le due fasi (z = 29088, p <0,0001) e il 50% degli individui ha completamente normalizzato lo score. È stata trovata inoltre una correlazione significativa tra BMI SDS e TSH e volume tiroideo nella fase 1 (r = 0,83, R2 = 0,69.)

È stata inoltre valutata la correlazione tra struttura tiroidea e BMI SDS: nella fase 1 gli individui con il peggior punteggio tiroideo (punteggio 4) avevano un BMI SDS superiore a tutti gli altri e risultati simili sono stati riscontrati anche nella fase 2 (p <0,0001).

Abbiamo osservato che il TSH è rimasto elevato nei soggetti che non hanno mostrato una riduzione del BMI SDS (n = 12) ma è diminuito nei restanti soggetti che sono calati di peso. Il volume tiroideo è diminuito in entrambi i gruppi ma in misura maggiore in quei soggetti che sono dimagriti significativamente.

Il test di Sobel (z = 23,35, p <0,001) ha dimostrato che la riduzione degli indici di flogosi ha mediato significativamente la riduzione dei livelli di TSH associati alla riduzione del BMI SDS, ma non risulta avere avuto impatto sul volume e score tiroideo.

Discussione

La scoperta principale di questo studio è che le alterazioni di funzione e struttura della tiroide nei pazienti con obesità sono comuni e reversibili. In effetti, siamo stati in grado di dimostrare che c’è stato un miglioramento significativo non solo della funzione ma anche della struttura tiroidea dopo calo ponderale. In particolare, lo score tiroideo, che riflette le variazioni ultrasonografiche si è normalizzato nel 50% dei pazienti. Le alterazioni del TSH e della ecostruttura tiroidea sono risultati essere fortemente dipendenti dall’eccesso ponderale, il che conferma la nostra ipotesi di partenza. Inoltre, l’evidenza che l’entità del miglioramento di entrambi i parametri sia fortemente correlata con l’entità del calo ponderale rafforza il concetto che sia la massa grassa la prima responsabile delle alterazioni tiroidee riscontrate nei bambini obesi e sovrappeso.

Abbiamo evidenziato che la frequenza delle alterazioni ecografiche tiroidee in assenza di autoanticorpi è del 43,5% sull’intero nostro campione di soggetti sovrappeso e obesi. Il quadro ecografico più frequente è rappresentato da una lieve ipoecogenicità rinvenuta nel 42,7% dei soggetti. Il punteggio peggiore era correlato a un grado di obesità più grave; di conseguenza, il miglioramento era più facile nei casi con minor eccesso ponderale. Solo l’entità della riduzione del BMI SDS si è rivelata in grado di predire la variazione dello score tiroideo.

Il principale limite del nostro studio è il fatto che abbiamo valutato solo la conta dei globuli bianchi e i livelli di PCR come marker infiammatori. Ulteriori studi con citochine proinfiammatorie più specifiche potrebbero contribuire a migliorare la comprensione dei meccanismi alla base dell’associazione tra infiammazione di basso grado e le alterazioni strutturali tiroidee legate all’obesità. Un punto di forza di questo studio è che i bambini sono stati seguiti rigorosamente in un unico centro e motivati da frequenti incontri con un team multidisciplinare. Inoltre, la valutazione ecografica è stata eseguita da a unico operatore esperto.

Sebbene i nostri risultati non dimostrino che l’infiammazione causi le alterazioni tiroidee riscontrate nell’obesità infantile, essi sono rilevanti da un punto di vista clinico perché dimostrano chiaramente che le alterazioni parenchimali osservate nei pazienti obesi non sono l’espressione di una patologia tiroidea primitiva ma sono una conseguenza dell’eccesso ponderale. Pertanto, nei soggetti obesi o in sovrappeso il trattamento con L-tiroxina non sembra essere necessario, mentre invece risulta, fondamentale modificare la dieta e lo stile di vita al fine di migliorare la funzione e struttura della tiroide.

Una diminuzione media di BMI SDS di 0,4 sembra essere efficace per ottenere un miglioramento o completa normalizzazione delle alterazioni strutturali della tiroide.

I nostri dati suggeriscono che, prima di iniziare un trattamento con L-tiroxina per ipotiroidismo subclinico in un bambino obeso, è utile eseguire una ecografia tiroidea e considerare che se si evidenzia una ipoecogenicità ultrastrutturale con assenza di anticorpi antitiroidei, si possa trattare di una condizione benigna correlata all’obesità.

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