Obesità monogeniche

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Obesità monogeniche

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L’obesità monogenica è una rara malattia genetica caratterizzata da early onset obesity (EOO), ossia obesità severa ad esordio precoce, frequentemente associata a disturbi endocrini [1]. È causata da difetti in diversi geni che codificano per molecole della via leptina-melanocortina, la quale gioca un ruolo chiave nel controllo ipotalamico dell’introito alimentare [2].

La prevalenza stimata delle forme monogeniche varia dall’1 al 5% dei casi di obesità grave [3].

Il gene singolo più comunemente alterato è l’MC4R, codificante per il recettore della melanocortina,responsabile del 5-6% dei casi di EOO [3].Seguono difetti di geni tutti collegati al pathway leptina-melanocortina, quali il gene codificante per la leptina (gene LEP), il recettore della leptina (LEPR), il gene per la proopiomelanocortina (POMC),il gene per la Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 1 (PCSK1)e il gene codificante per l’adenilato ciclasi 3 (ADCY3) [4,5].

La leptina lega il suo recettore espresso dai neuroni del nucleo arcuato. In tal modo, attiva la via delle chinasi JAK/STAT3 inducendo l’attività della pro-convertasi 1 (PC1).

La pro-convertasi è un enzima che opera il clivaggio della proopiomelanocortina (POMC) in svariati peptidi, tra cui l’ACTH e aMSH. L’aMSH lega il recettore 4 della melanocortina (MC4R) espresso dai neuroni del nucleo paraventricolare dell’ipotalamo. L’MC4R, attraverso proteine G stimolatorie (Gs), attiva l’adenilato ciclasi 3 (ADCY3) e di conseguenza la protein-chinasi A (PKA), la quale trasloca nel nucleo e induce la trascrizione di geni coinvolti nella regolazione dell’assunzione di cibo e della spesa energetica [5].

Dal punto di vista clinico il sintomo principale è rappresentato dall’iperfagia.

Il sospetto di obesità monogenica si pone soprattutto qualora il bambino presenti obesità severa (intesa come BMI ≥120% del 95° percentile o BMI ≥35 kg/m2) a esordio molto precoce, ossia già nel primo anno di vita.

A seconda dello specifico difetto genico, oltre all’obesità possono essere presenti altri segni e sintomi clinici, sebbene l’eccesso di peso sia preponderante [3].

La diagnosi prevede l’esecuzione di test genetici affidata a specialisti nei centri di riferimento, tramite whole-exome sequencing, che ha permesso di identificare rapidamente numerose mutazioni responsabili delle forme monogeniche di obesità.

È sempre importante ricordare che, in presenza di un’obesità a esordio precoce, non si può escludere a priori una forma di obesità sindromica donde, a seconda dei sintomi associati, si propenderà per una piuttosto che un’altra indagine genetica.

Riconoscere il paziente affetto e individuare il gene responsabile consente di chiarire i meccanismi fisiopatologici coinvolti nella regolazione della fame e, soprattutto, ne indirizza la gestione terapeutica [5].

Mutazione del gene MC4R

La mutazione di MC4R rappresenta la forma più frequente di obesità oligogenica. Si stima infatti che dal 3 al 5% dei casi di EOO siano ascrivibili a mutazioni del recettore per la melanocortina.

Finora, sono state identificate più di 200 varianti, principalmente mutazioni missenso ad azione dominante eterozigote [6].Varianti omozigoti di MC4R sono state identificate anche in figli di consanguinei [7,8].

A differenza delle altre mutazioni, quella dell’MC4R è legata a una trasmissione autosomico dominante, per cui nei soggetti affetti è presente una preponderante familiarità per obesità severa e gli individui portatori di varianti patogene hanno un rischio di sviluppare obesità 4,5 volte superiore rispetto ai non portatori [8,9].

MC4R è un gene che codifica per una proteina transmembrana chiamata recettore 4 della melanocortina, espressa principalmente nell’ipotalamo e responsabile del controllo dell’appetito e della sazietà.

Il recettore è accoppiato a proteine G stimolatorie (Gs) e si trova a livello dei neuroni del nucleo paraventricolare ipotalamico [5].

I neuroni POMC del nucleo arcuato esprimono recettori LEPR, stimolati dalla leptina. Il legame di LEP al suo omonimo recettore induce segnali di trasduzione intracellulare che esitano nell’azione dell’enzima proconvertasi, a sua volta attore del clivaggio del POMC in α-MSH (ormone melanocito-stimolante α), ACTH (ormone adreno-corticotropo) e altri peptidi.

L’α-MSH, così prodotto, si lega all’MC4R, stimolandolo. Anche AgRp e NPY (agouti-related peptide e neuropeptide Y rispettivamente, prodotti a livello del nucleo arcuato) legano MC4R, ma inibendolo.

La stimolazione del recettore induce l’attivazione della proteina G con conseguente innesco dell’azione di ADCY3 (adenilato ciclasi 3), aumento di cAMP e attività di PKA.

La PKA trasloca nel nucleo e innesca la trascrizione di geni coinvolti nella regolazione di fame, sazietà, spesa energetica, accrescimento staturale, pressione arteriosa e frequenza cardiaca [10]. Clinicamente tale condizione si presenta con un’obesità grave a esordio precoce, non già entro il primo anno di vita, ma soprattutto in età prescolare [2], con anamnesi familiare positiva per obesità, che si accompagna a iperfagia, iperinsulinemia, alta statura e maggiore densità minerale ossea [11]. Non si associano ulteriori alterazioni endocrine, né puberali, a dimostrazione del fatto che tali funzioni siano indipendenti dall’azione di MC4R [2].

L’espressione fenotipica della mutazione MC4R è molto simile all’obesità essenziale, ne consegue che la diagnosi differenziale tra l’una e l’altra forma possa risultare ostica. Tuttavia, la presenza della classica triade, costituita da storia familiare positiva, obesità grave a esordio precoce e alta statura, deve indurre il pediatra a sospettare la presenza della mutazione MC4R, indirizzando il paziente all’esecuzione di test genetici specifici [5].

Il trattamento dei pazienti con deficit di MC4R resta una sfida ancora aperta. L’approccio tradizionale e la chirurgia bariatrica hanno riportato scarsi risultati. A seguito della produzione della setmelanotide, il farmaco è stato testato anche in soggetti con mutazione del MC4R. Studi in vitro e in modelli murini hanno riportato che la terapia con agonisti recettoriali non è efficace in caso di mutazione omozigote. In un trial clinico controllato con placebo, la setmelanotide è stata somministrata per 28 giorni a soggetti con mutazione eterozigote e soggetti obesi senza mutazione per MC4R. Gli autori riportano che i pazienti senza mutazione hanno mostrato un significativo calo ponderale rispetto al placebo, mentre questo dato non è stato confermato nei pazienti con mutazione. Recentemente è stata prospettata una nuova opzione terapeutica per questo gruppo di pazienti.

Iepsen et al. hanno riportato che la terapia con liraglutide è risultata ugualmente efficace nell’indurre calo ponderale in pazienti con mutazione del MC4R e in obesi non portatori dopo 16 settimane di trattamento.

La liraglutide è un analogo sintetico del glucagon-like peptide-1 (GLP-1) che agisce come agonista del recettore del GLP-1 (GLP-1R). La liraglutide viene attualmente utilizzata nella terapia del diabete mellito tipo 2 negli adulti. Il farmaco è in grado di indurre perdita di peso per un effetto anoressizzante a livello centrale. I risultati di Iepsen et al. sottolineano come, essendo il meccanismo della fame un processo ridondante a livello centrale, la liraglutide abbia un’attività anoressizzante che è indipendente dal segnale mediato dal MC4R. Tali risultati aprono la possibilità verso nuove terapie farmacologiche da impiegare in questo gruppo di pazienti.

Al momento sono necessari ulteriori studi che confermino questi dati preliminari e indaghino l’efficacia a lungo termine di questa classe di farmaci [12].

Mutazione del gene LEP

Il deficit di leptina risulta essere una condizione molto rara. Gli autori riportano infatti che la prevalenza di eterozigoti sia di 1:1050 soggetti e di 1:4.000.000 per gli omozigoti [5].

La trasmissione è autosomica recessiva e, pertanto, è necessaria l’omozigosi per il manifestarsi del quadro clinico. Tale modalità di trasmissione giustifica l’elevata prevalenza del deficit in popolazioni con elevato tasso di consanguineità come indiani, pakistani e turchi.

Attualmente, sono state descritte 10 diverse mutazioni a carico del gene LEP, determinanti un difetto nella secrezione dell’ormone che risulta ridotto o indosabile.

Inoltre, è stata recentemente descritta una variante del gene che induce la sintesi di leptina biologicamente inattiva e incapace di legare il proprio recettore, ma il cui quadro clinico è sovrapponibile ai pazienti che abbiano deficit di secrezione della leptina. In questo caso, la leptina sierica risulterà, pertanto, normale o aumentata, motivo per cui il dosaggio dell’ormone può solo relativamente condurre alla diagnosi di obesità monogenica, che necessiterà, in caso di forte sospetto, dell’esecuzione di un sequenziamento del gene LEP [13,14].

La leptina è un ormone codificato dal gene LEP presente sul cromosoma 7. È secreta dagli adipociti proporzionalmente alla quantità di trigliceridi accumulata nel tessuto adiposo [5].

La leptina è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e di legare il suo omonimo recettore espresso sui neuroni del nucleo arcuato dell’ipotalamo. A tale livello, da una parte inibisce il rilascio di peptidi oressinergici quali NPY e AgRP, dall’altra favorisce la secrezione di POMC. Dal clivaggio del POMC a opera dell’enzima proconvertasi, deriva l’α-MSH, ormone anoressinergico inducente sazietà [15].

Ne consegue che un’alterazione del gene LEP e il successivo deficit di leptina saranno responsabili di una modificazione dei meccanismi di controllo, con aumento di peptidi oressinergici e riduzione di ormoni anoressinergici, portando a iperfagia e riduzione della spesa energetica.

Il recettore per la leptina LEPR è espresso su numerosi altri organi e tessuti ed è, quindi, coinvolto nella regolazione di molteplici funzioni biologiche, quali sviluppo puberale e immunità cellulo-mediata. Ne consegue che il deficit di leptina si associa a un quadro clinico piuttosto complesso, caratterizzato da obesità grave a esordio precoce, già nei primi mesi di vita, iperfagia, insulino-resistenza, ipogonadismo ipogonadotropo e deficit immunitari.

Per il deficit congenito di leptina, inteso sia come mancanza dell’ormone che come produzione di proteina biologicamente inattiva, esiste una terapia sostitutiva rappresentata dalla metreleptina.

Si tratta di un analogo ricombinante della leptina umana, a cui si aggiunge un metionile all’estremità N-terminale.

Al momento esiste un follow-up a lungo termine di pazienti trattati, da cui emergono l’efficacia e la sicurezza del farmaco.

I pazienti trattati hanno infatti ottenuto riduzione del BMI, decremento della massa grassa con conservazione della massa magra, riduzione del senso della fame, risoluzione di disordini endocrini ed immunitari, ripresa della regolarità dei cicli mestruali nella femmina e normalizzazione del testosterone sierico nel maschio [5].

Mutazioni di LEPR

Il gene LEPR è localizzato sul cromosoma 1 e codifica per 5 diverse isoforme proteiche denominate LEPR a, b, c, d, e. L’isoforma b è espressa a livello ipotalamico ed è coinvolta nella regolazione del senso della fame [16]. La trasmissione della mutazione di LEPR che induce al deficit del recettore, è autosomica recessiva. Infatti, in popolazioni con alto tasso di consanguineità, fino al 3% dei casi di obesità grave a esordio precoce, associata a iperfagia e ad altri sintomi caratteristici, può essere ascrivibile a una condizione di omozigosi per mutazione del gene LEPR.

La funzione del recettore per la leptina è strettamente correlata al suo omonimo ormone. La mancanza del recettore, ostacolando il legame con la leptina, impedisce l’attivazione dei segnali di trasduzione a valle e, di conseguenza, compromette la gestione dei meccanismi di regolazione di fame e sazietà da cui derivano, inevitabilmente, iperfagia e aumento di peso in età precoce.

L’espressione fenotipica è quasi del tutto sovrapponibile al deficit del gene LEP codificante per la leptina.

I pazienti presentano obesità a insorgenza precoce, ipogonadismo ipogonadotropo e statura finale inferiore alla media. La secrezione di GH risulta essere normale, ma si ha un mancato spurt puberale. È inoltre descritta, dal punto di vista immunitario, una carenza di linfociti T CD4+ che determina una maggiore incidenza di infezioni respiratorie.

I livelli di leptina sono aumentati proporzionalmente al grado di obesità, tuttavia, la concentrazione sierica di leptina non rappresenta uno strumento diagnostico attendibile, perché si trova ugualmente aumentata nei pazienti senza mutazione. D’altro canto, un’iperleptinemia non esclude la presenza di un deficit recettoriale [17].

Non è possibile trattare i pazienti con deficit di LEPR con metreleptina, poiché il farmaco agisce legando con alta affinità il recettore. Per questo gruppo di pazienti sarebbe ipotizzabile e necessaria una terapia che agisca a valle del recettore della leptina [5].

Mutazione di POMC

POMCè un gene localizzato sul cromosoma 2 e codificante per la pro-opiomelanocortina.  La POMC è un polipeptide di 241 amminoacidi; subisce il clivaggio da parte delle proconvertasi 1 e 2 in numerosi peptidi, quali a-, beg-MSH, ormone adrenocorticotropo (ACTH), b-lipotropina e b-endorfina (85).Ognuno di questi ormoni lega con diversa affinità i vari recettori della melanocortina (MCR 1-5) [5], nello specifico ACTH lega MC2R espresso a livello delle ghiandole surrenaliche, favorendo la sintesi di cortisolo. La sua carenza causerà, dunque, insufficienza surrenalica. a-MSH, invece, lega MC1R espresso sulla cute, influendo sulla pigmentazione dei capelli e degli annessi, MC3R ed MC4R a livello dei nuclei ipotalamici arcuato e paraventricolare, rispettivamente, regolando fame e sazietà e, pertanto, il peso corporeo [18].

L’espressione fenotipica dell’obesità monogenica causata da mutazione del gene POMC, con successivo deficit della pro-opiomelanocortina, è correlata alla carenza di tutti i peptidi che derivano dal suo clivaggio [5]. I bambini affetti da questo tipo di mutazione, pertanto, presentano generalmente una triade tipica, costituita da obesità grave a esordio precoce entro il primo anno di vita, pigmentazione rossa dei capelli e insufficienza surrenalica. Non sono stati osservati ulteriori deficit a carico di altri ormoni ipotalamo-ipofisari, mentre i peptidi normalmente derivanti da POMC risultano indosabili nel siero [18].

La triade classica non è sempre presente, infatti, in caso di una concomitante insufficienza surrenalica incontrollata, l’obesità può mancare e solo la correzione dell’insufficienza surrenalica è seguita da un incremento ponderale [18,19].

Inoltre, mentre insufficienza surrenalica e obesità grave, anche se a esordio metacrono, rappresentano una costante nell’obesità monogenica da deficit di POMC, la colorazione rossa dei capelli e degli annessi sembra essere correlata all’etnia. A dimostrarlo, vi è l’assenza di tale alterazione in diversi soggetti non caucasici. La variabilità è probabilmente associata a un’attività intrinseca del recettore cutaneo MC1R, che sembrerebbe indipendente dal legame con a-MSH. Tale attività intrinseca giustificherebbe l’assenza di una pigmentazione rossa, ma il colore bruno di cute e annessi, in pazienti non caucasici con aumentata produzione di eumelanina [20]. Pertanto, nei soggetti non caucasici che presentino insufficienza surrenalica e obesità grave, senza colorazione rossa dei capelli, non si può escludere una patologia monogenica da deficit di POMC [5].

Negli ultimi anni la ricerca si è concentrata sull’individuazione di analoghi del α-MSH che possano legare il recettore MC4R e indurre calo ponderale. Sono stati testati diversi agonisti recettoriali a struttura peptidica lineare e ciclica. Gli agonisti ciclici presentano una maggiore selettività e potenza per il legame al MC4R. Il principale limite legato a questi farmaci è rappresentato dagli effetti collaterali sul sistema cardiovascolare, quali incremento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, per stimolazione del sistema nervoso autonomo [5]. Recentemente, è stato però individuato un agonista ciclico che non è associato all’insorgenza di queste reazioni avverse: la setmelanotide [5].

La setmelanotide è un agonista ciclico che, rispetto agli agonisti lineari, ha una maggiore selettività e potenza nel legame con MC4R.

Contrariamente ad altri agonisti ciclici, per i quali sono stati registrati effetti collaterali sul sistema cardiovascolare non indifferenti (rialzo di PA e FC), la setmelanotide non è associato a questo tipo di reazioni avverse [5]. Il farmaco, utilizzato in via sperimentale, è risultato promettente, in quanto induce significativo calo ponderale, riduzione del senso della fame, della pressione arteriosa e dell’insulino-resistenza. Si è osservato anche un aumento della pigmentazione dei capelli e dei nei, suggerendo un’azione del farmaco anche a livello del recettore MC1R espresso sulla cute [21] Ne consegue che la terapia con setmelanotide in pazienti con deficit di peptidi a valle della leptina rappresenti una valida alternativa, qualora approcci come le modifiche comportamentali o più invasivi come la chirurgia bariatrica siano risultati fallimentari [5].

Mutazione di PCSK1

PCSK1 è un gene localizzato sul cromosoma 5, codificante per PC1, enzima appartenente alla famiglia delle proconvertasi. Le proconvertasi sono serin endoproteasi calcio-dipendenti che favoriscono il clivaggio e, di conseguenza, la maturazione post-traduzionale di svariati ormoni [3].

In virtù dell’analogia delle proproteine convertasi con subtilisina batterica e kexina dei lieviti, la proteina codificata dal gene PCSK1 è denominata proproteina convertasi subtilisina kexina [22].

La trasmissione è di tipo autosomico recessivo, tuttavia gli autori registrano casi di pazienti eterozigoti presentanti mutazione in PCSK1. Non è, però, possibile concludere che mutazioni eterozigoti in PCSK1 possano essere responsabili di obesità dal momento che l’alterazione genica è presente anche in taluni soggetti normopeso [22].

La proconvertasi1 codificata da PCSK1 agisce a livello ipotalamico, favorendo il clivaggio di POMC in ACTH e a-MSH: questo spiega il motivo per cui in chi presenta la mutazione, l’ACTH maturo risulti indosabile.

Inoltre, la PC1 è coinvolta nella maturazione di neuropeptidi oressigeni, come NPY e AgRP e degli anoressizzanti come CART(cocaine and amphetamine regulated transcript).

Altri substrati enzimatici di PC1 sono rappresentati dall’insulina a livello delle isole pancreatiche, glucagon-like-peptide 1 e 2 a livello intestinale, grelina a livello gastrico, ormoni tiroidei, IGF-1 e gonadotropine [5,22].

In tal modo, è inevitabile che un deficit enzimatico di PC1 si associ a un quadro clinico complesso che può comprendere obesità grave a esordio nell’infanzia, iperfagia, ipogonadismo ipogonadotropo, ipocorticosurrenalismo, ipotiroidismo centrale, intolleranza glicemica con malessere postprandiale, ridotta concentrazione di insulina nel plasma e aumento di pro-insulina e POMC, diarrea malassorbitiva severa, secondaria a mancanza di GLP-1, polidipsia e poliuria da diabete insipido neurogeno [5].

In presenza di un sospetto clinico, il dosaggio di precursori di alcuni peptidi come la pro-insulina può indirizzare verso la diagnosi, la quale però, non può prescindere dal sequenziamento del gene per essere definitiva.

Al momento non esistono terapie specifiche per la mutazione del gene PCSK1. I pazienti individuati, come suggerisce la letteratura scientifica, sono stati trattati in base al difetto endocrinologico con terapie sostitutive. Per l’obesità non sono stati ancora individuati farmaci efficaci nell’indurre un adeguato calo ponderale, eccezion fatta per la setmelanotide, che rimane l’unico farmaco effettivamente utile ed efficace [5].

Mutazione di ADCY3

L’adenilato ciclasi 3 è un enzima associato a proteine G stimolatorie che catalizza la formazione di cAMP (adenosina monofosfato ciclico) a partire dall’ATP. A livello ipotalamico esplica la sua funzione nel pathway leptina-melanocortina, risultando quindi coinvolto nei meccanismi di regolazione della fame.

Saed et al. hanno condotto degli studi pubblicati nel 2018 su 117 famiglie consanguinee pakistane, affette da obesità grave a esordio precoce, in cui erano state escluse altre mutazioni note nel provocare obesità monogeniche.

Dall’analisi è emersa la presenza di 4 nuove mutazioni in omozigosi a carico del gene ADCY3, mutazioni associate ad alterazioni della struttura del dominio catalitico con perdita di funzione della proteina [23].

Dal punto di vista clinico i pazienti presentano obesità severa a esordio precoce, iperfagia, dislipidemia e insulino-resistenza, in alcuni casi sono stati descritte anosmia e iposmia.

Non sono disponibili, al momento, terapie efficaci, anche la setmelanotide risulta inutile in quanto il deficit è a valle di MC4R [3,23].

Mutazione di SIM1

Il gene SIM1 (single-minded homolog 1) codifica per un fattore di trascrizione coinvolto nello sviluppo del nucleo ipotalamico paraventricolare e, perciò, implicato anche nel signalling leptina-melanocortina.

La delezione del gene SIM1 è stata individuata in soggetti con EOO, iperfagia e segni e sintomi variabili simili a quelli riscontrati nella sindrome di Prader-Willi quali ipotonia neonatale, dismorfismi corporei, ritardato sviluppo, bassa statura, obesità a esordio precoce, ipopituitarismo.

Il sequenziamento della regione codificante di SIM1 ha identificato anche rare varianti eterozigoti in pazienti che presentavano obesità grave, iperfagia e fenotipo neurologico variabile (concentrazione ridotta, deficit di memoria, labilità emotiva o comportamento tipico dello spettro autistico) [24].

Mutazione di NTRK2

Il gene NTRK2 (recettore della tirosin chinasi neurotrofica di tipo 2)codifica per il BDNF (brain-derived neurotrophic factor), coinvolto, attraverso l’azione di TRKB, nella regolazione dell’alimentazione tramite un ruolo a valle di MC4R e inviando segnali a livello corticale superiore.

È stata descritta una mutazione eterozigote in un bambino di 8 anni con grave obesità a esordio precoce, ritardo mentale, ritardo dello sviluppo e anomalie delle funzioni neurologiche superiori come memoria, apprendimento e nocicezione precoci.

Altre mutazioni in NTRK2 sono state evidenziate in pazienti con obesità a esordio precoce e ritardo dello sviluppo, ma le loro conseguenze funzionali e le loro implicazioni nell’obesità devono ancora essere determinate [25].

Nuovi geni implicati nell’obesità a esordio precoce

Molte sono le forme di obesità monogenica recentemente descritte, associate ad alterazioni di singoli geni, regioni di suscettibilità e variazioni del numero di copie (CNV, copy number variation).

La letteratura scientifica offre studi recenti su varianti geniche rare, analizzate mediante tecniche di array per polimorfismi a singolo nucleotide (SNP, single nucleotide polimorfisms). Serra-Juhé et al. [26] hanno condotto uno studio su 157 bambini con obesità non sindromica a esordio precoce (definita con BMI >3 deviazioni standard sopra la media a <3 anni di età). In particolare, è stato analizzato il contributo fenotipico delle rare variazioni CNV nel campione dei casi, confrontandoli con un gruppo di controllo, ed effettuando test genetici sulle famiglie per valutarne l’ereditarietà, al fine di identificare nuovi geni coinvolti nella fisiopatologia dell’obesità grave. I risultati rivelano un contributo rilevante delle CNV rare nell’eziologia dell’EOO grave. Nei casi, rispetto ai controlli, sono state rilevate CNV di tipo gain-of-function nei geni NPY, GRIK1(recettore ionotropico),GRM7(recettore metabotropico),codificante per recettori del glutammato, GRPR, codificante per recettore del peptide di rilascio della gastrina, legato al cromosoma X, SLCO4C1 e SLCO6A1 (delezione eterozigote), delezioni a monte del gene NEGR1 e CYP2E1, tutti ereditati da genitori obesi.

I nuovi geni risultano co-espressi con geni noti della via leptina-melanocortina, fortemente correlati all’obesità, rafforzando il loro ruolo nella fisiopatologia della malattia.

Per quanto riguarda le alterazioni che interessano i recettori del glutammato identificate in due pazienti EOO, l’L-glutammato è uno dei principali neurotrasmettitori eccitatori del SNC e attiva i recettori sia ionotropici sia metabotropici. Inoltre, lo stato metabolico e la leptina possono modificare i trasportatori di glutammato e glucosio specifici degli astrociti, indicando che i segnali metabolici influenzano l’efficacia sinaptica glutammatergica e l’assorbimento del glucosio. Considerando questi dati, i recettori del glutammato sono candidati promettenti nella fisiopatologia dell’obesità a esordio infantile [26].

Il recettore peptidico di rilascio della gastrina (recettore GRP) è un recettore accoppiato a proteina G appartenente alla famiglia dei recettori della bombesina ed espresso nel sistema nervoso centrale e nel tratto gastrointestinale. La sua attivazione media un ampio spettro di azioni biologiche, incluse sazietà, controllo del ritmo circadiano, termoregolazione; nei tessuti periferici regola il rilascio di ormoni gastrointestinali, l’attivazione dei macrofagi, effetti trofici e regolazione della cistifellea, contrattilità muscolare liscia, così come effetti patologici come la stimolazione della crescita di vari tumori tra cui il cancro del polmone a piccole cellule, il cancro alla prostata e il cancro al seno [27].

L’SLCO4C1 appartiene alla famiglia dei trasportatori di anioni organici ed è coinvolto nel trasporto di membrana degli ormoni tiroidei, tra gli altri [26].

Ulteriori studi condotti da Farooqi et al. incentrano l’attenzione su ulteriori 3 nuovi geni probabilmente implicati nell’insorgenza di obesità monogenica: PHIP, DGKI e ZMYM4 con un carico eccessivo di varianti delete [28].

PHIP umano (proteina che interagisce con il dominio di omologia del pleckstrin) esiste in due isoforme con distinte localizzazioni cellulari: una breve isoforma citoplasmatica (104 kDa) che interagisce con il substrato del recettore dell’insulina (IRS) ed è necessaria per il signalling dell’insulina e dell’IGF-1; un’isoforma PHIP lunga (230 kDa) localizzata esclusivamente nel nucleo.

È noto che PHIP nucleare faciliti la trascrizione di POMC, sopprimendo l’appetito. Media anche alcuni effetti su sviluppo postnatale e su crescita, regolazione e sopravvivenza delle cellule b.

Delezioni e mutazioni frameshift a carico del gene PHIP sono state riportate in pazienti con ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva, caratteristiche dismorfiche e in pazienti sovrappeso.

Tutte le alterazioni del gene PHIP reprimono la trascrizione di POMC, contribuendo allo sviluppo dell’obesità.

Il diacilglicerolo chinasi iota (DGKI)è espresso in numerose regioni del cervello (ippocampo, ipotalamo, nucleo caudato e corteccia) a livello delle quali funge da importante regolatore di long term potentiation e long term depression, meccanismi cellulari coinvolti nella plasticità sinaptica. È inoltre espresso nella tiroide. Quest’ultima isoforma è coinvolta nell’omeostasi e nel metabolismo energetico.

ZMYM4 codifica per una proteina scarsamente caratterizzata con un dominio zinc-finger, una regione ricca di prolina e un Dominio C-terminale, avente quest’ultimo un ruolo di attivatore o repressore trascrizionale.

Sebbene PHIP sia stato riscontrato in pazienti con ritardo di sviluppo, sovrappeso e obesità grave, il gene non è attualmente incluso in nessun pannello genetico per test diagnostici o di screening nell’obesità.

Tuttavia, i dati raccolti dallo studio descritto suggeriscono che PHIP dovrebbe essere incluso nei test genetici raccomandati dalle linee guida cliniche, come parte della valutazione dell’obesità grave a esordio infantile, in particolare in presenza di ritardo dello sviluppo.

Questi risultati possono anche far ipotizzare come possibilità terapeutiche, l’uso di un agonista del recettore della melanocortina attualmente in sperimentazione clinica, che porta a una significativa perdita di peso nell’obesità grave a causa del completo deficit di POMC (21). Un sottogruppo di portatori di varianti PHIP può anche trarre vantaggio dal trattamento con leptina ricombinante, mimetici della leptina o sensibilizzanti[28].

Per quanto riguarda DGKI o ZMYM4, la funzione biologica e il meccanismo attraverso il quale questi due geni influenzino l’omeostasi energetica sono a oggi sconosciti [28].

Conclusioni

I recenti progressi nelle tecniche di laboratorio hanno consentito l’identificazione di numerosi nuovi geni potenzialmente responsabili di un quadro di obesità precoce e grave. Tali geni hanno facilitato la comprensione dei meccanismi del circuito ipotalamico che regola appetito e dispendio energetico. Sono tuttavia necessari ulteriori studi per determinare la rilevanza clinica delle varianti genetiche rare. Le nuove tecniche di laboratorio, inoltre, permetteranno di ampliare le opzioni terapeutiche a disposizione e a renderle sempre più personalizzate.

I progressi nella comprensione dei meccanismi genetici dell’obesità mediante l’applicazione del sequenziamento dell’intero esoma potrebbero probabilmente aiutare i medici a identificare nuove anomalie molecolari nei pazienti con obesità grave a esordio precoce nel prossimo futuro, al fine di comprendere meglio la fisiopatologia delle forme più comuni di obesità e per migliorare la loro gestione.

Altri autori: Veronica Maria Tagi, Clinica Pediatrica, Università di Chieti

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