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L’utilizzo della cannabis influisce sulla fertilità?

Parere degli esperti |time pubblicato il
L’utilizzo della cannabis influisce sulla fertilità?

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L’infertilità è definita come l’incapacità di concepimento di una coppia dopo 12-18 mesi di rapporti sessuali regolari non protetti. Paesi europei come Portogallo, Spagna, Italia e Grecia hanno subito drammatici cambiamenti demografici negli ultimi trent’anni e i tassi di fertilità sono diminuiti costantemente. Le cause di infertilità sono svariate tra cui la crescente età materna, il sovrappeso, una dieta non equilibrata, il poco esercizio fisico, lo stress psicologico, l’esposizione a inquinanti ambientali, il fumo, l’uso di caffeina e alcol e il consumo di droghe. Per quanto riguarda questi ultimi, una recente review ha affermato che l’uso di sostanze che creano dipendenza, siano esse legali (nicotina, alcol) o illegali (oppiacei, cocaina, cannabis, amfetamine ecc.), può rappresentare un rischio per la fertilità [1].

L’uso della cannabis è in aumento nella popolazione in generale, anche nelle donne in gravidanza, soprattutto nei Paesi in cui l’utilizzo è legale, nonostante si conoscano i potenziali effetti negativi specialmente sulla fertilità e la gravidanza [2].

Secondo il National Survey on drug use and health, la marijuana è la droga più comunemente usata negli Stati Uniti. Si stima che l’80% dei 24,6 milioni di tossicodipendenti negli USA fa uso di marijuana. I consumatori sono principalmente maschi e l’uso è più diffuso negli uomini in età riproduttiva. La cannabis, o comunemente detta marijuana, è il prodotto di foglie e fiori essiccati che consumati producono effetti psicoattivi (rilassamento e lieve euforia) [3].

I cannabinoidi hanno effetto su quasi tutti i sistemi d’organo del corpo umano; a livello di sistema nervoso centrale sono implicati nel dolore, convulsioni, infiammazione, ansia/paura, dipendenza e disturbi neurodegenerativi. Nel sistema cardiovascolare, l’ipertensione, l’aterosclerosi e le cardiomiopatie possono essere modulate dall’attività dei cannabinoidi. E ancora sul sistema gastrointestinale e muscoloscheletrico [4].

Gli effetti fisiopatologici del fumo di marijuana e dei suoi cannabinoidi bioattivi sono stati studiati in vitro e in vivo. Negli animali, la marijuana o il suo componente psicoattivo, il tetraidrocannabinolo (THC), produce sintomi di tossicità neurocomportamentale, blocca tutte le fasi di riproduzione della gonade ed è fetotossico [1].

In uno studio è stato riportato che donne che facevano uso di marijuana avevano cicli mestruali più brevi (26,8 giorni) rispetto a quelle che non la utilizzavano (28,8 giorni). Inoltre queste presentavano più cicli anovulatori o con fase luteale più breve. È stato osservato che i livelli plasmatici di LH non risultavano alterati in donne in menopausa, mentre dopo l’uso di 1 g di marijuana in donne non in menopausa essi erano ridotti del 30% durante la fase luteale del ciclo.

Sui topi, inoltre, si è visto come gli agonisti dei cannabinoidi interferiscano sul preimpianto degli embrioni e l’azione sia mediata dai due recettori dei cannabinoidi. Sui conigli è stata osservata un’inibizione/blocco dell’ovulazione dose-dipendente dopo somministrazione di THC. Questo blocco dell’ovulazione potrebbe derivare dall’inibizione della secrezione di LH.

Un altro importante studio ha rilevato che l’esposizione continua a lungo termine delle scimmie alla somministrazione di THC ha portato a un’interruzione del ciclo mestruale per diversi mesi. Questo periodo è stato caratterizzato da assenza di ovulazione e diminuzione della concentrazione basale di gonadotropine e steroidi sessuali nel plasma. Dopo questo periodo sono stati ristabiliti i cicli e le normali concentrazioni ormonali, nonostante la continua somministrazione di THC due volte la settimana. Questo aiuta a spiegare come mai in molte donne che usano costantemente cannabis non si verifica l’interruzione del ciclo mestruale [1].

La cannabis, al consumo, rilascia composti cannabinoidi che legano i recettori del sistema endocannabinoide (ECS), implicato nel sistema riproduttivo maschile attraverso l’azione dell’anandamide (AEA) e del 2-arachidonoilglicerolo (ADG), sui recettori cannabinoidi (CB1-R, CB2-R) e vanilloidi [4]. Il recettore CB1 nel sistema riproduttivo maschile è presente in: testicoli, prostata, vasi deferenti e nella membrana plasmatica della regione acrosomiale. Il recettore CB2 è presente negli spermatozoi e nelle cellule del Sertoli. Sono stati localizzati anche in aree dell’ipotalamo responsabili della produzione di GnRH, possono quindi esercitare un ruolo sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonade. Il GnRH stimola il rilascio di FSH, che agisce sulle cellule del Sertoli per lo sviluppo degli spermatozoi, e di LH che porta il rilascio di testosterone da parte delle cellule di Leydig. È chiaro quindi che l’ECS è coinvolto nel controllo del sistema riproduttivo maschile e nella funzione degli spermatozoi. Numerosi studi hanno infatti attribuito all’uso di marijuana la disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade e la riduzione dell’LH che influenza il testosterone e la spermatogenesi. Oltre a influenzare i parametri e la funzione degli spermatozoi agendo sui recettori cannabinoidi e vanilloidi [8].

Diversi studi in vitro hanno valutato l’effetto del THC sul liquido seminale, osservando un effetto dannoso dose-dipendente sulla percentuale di motilità progressiva degli spermatozoi e sulla reazione acrosomiale. La spermatogenesi è un processo altamente specializzato che necessita l’attività delle cellule del Sertoli e di Leydig. La presenza dei recettori cannabinoidi su queste cellule suggerisce un ruolo nell’equilibrio della segnalazione molecolare. Ad esempio il CB2 si trova sulle cellule del Sertoli e la modulazione di questo recettore ha mostrato avere un ruolo nell’apoptosi indotta da AEA nelle stesse cellule del Sertoli. Clinicamente, i livelli di AEA nel plasma seminale sono significativamente più bassi in uomini con astenozoospermia e oligoastenoteratozoospermia rispetto a uomini con una qualità di liquido seminale normale, e la trascrizione di mRNA del recettore dei cannabinoidi è minore.

I cannabinoidi esogeni come il THC sono in grado di competere con i cannabinoidi endogeni, ciò può alterare il normale equilibrio del sistema di segnalazione con effetti sulla funzione e fertilità degli spermatozoi [4].

Uno studio del 2014 ha mostrato come l’utilizzo di cannabis per tre mesi antecedenti l’analisi del liquido seminale abbia raddoppiato il rischio di avere una bassa morfologia degli spermatozoi, definita con valore <4% [6]. I consumatori cronici di marijuana mostrano una morfologia anomala degli spermatozoi tra cui: ridotte dimensioni nucleari, aumento della condensazione della cromatina, disorganizzazione della struttura acrosomiale o assenza di acrosomi [1].

n uno studio del 2015, condotto su 1200 uomini danesi di età tra i 18-28 anni, ha scoperto che l’uso della cannabis più di una volta a settimana era associato a una diminuzione del 30% della concentrazione mediana di spermatozoi e della conta totale [7].

L’effetto della cannabis è dose-dipendente, quindi con piccole dosi può stimolare il desiderio sessuale, con dosi più grandi può avere effetti negativi. Anche alcuni consumatori abituali di cannabis hanno affermato di avere disfunzioni sessuali quali: orgasmo inibito, eiaculazione precoce, dispareunia. I consumatori giornalieri di cannabis presentano quasi un tasso doppio di disfunzione erettile la cui natura può essere di origine vascolare [4].

I dati riguardanti la relazione tra cannabis e ormoni riproduttivi maschili sono inconsistenti. Per la spermatogenesi è necessaria la funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade ma il meccanismo di potenziale relazione tra testosterone e cannabinoidi non è chiaro. In alcuni studi era stato visto come l’uso cronico di cannabis diminuisse i livelli plasmatici di testosterone ma questo non è stato confermato in altri studi. Ciò può essere spiegato dall’effetto temporale della marijuana sui livelli di testosterone, che risulta reversibile.

Inoltre sono stati condotti studi per analizzare la relazione tra uso di cannabinoidi e rischio di sviluppo di tumori testicolari. Una metanalisi del 2015 ha mostrato che il consumo di marijuana ha aumentato il rischio di sviluppo di tumore delle cellule germinali testicolari (TGCT) del 62% nei non seminomi [4].

In uno studio del 1974 era già stato osservato che 6 su 17 uomini fumatori di marijuana avevano una conta spermatica inferiore a 30 milioni/ml. Inoltre, era stata registrata una diminuzione del livello di testosterone negli uomini che avevano fatto uso di marijuana nei 6 mesi precedenti il test. Quando era stata somministrata loro la gonadotropina corionica umana (hCG), il livello di testosterone era aumentato del 120%, indicando la capacità funzionante delle cellule di Leydig; e dopo due settimane di astinenza dall’uso di marijuana i livelli di testosterone risultavano aumentati [3].

Anche nei ratti sono stati osservati degenerazione dei tubuli seminiferi e alterazioni degenerative negli spermatociti e spermatidi. Topi trattati per cinque giorni con THC hanno mostrato gravi anomalie alla testa. In sintesi gli studi su animali sono coerenti con quelli sull’uomo, riportano tutti una tossicità testicolare a seguito dell’uso di marijuana, ma il risultato sulla fertilità umana non è ancora chiaro. Sui topi pare che l’esposizione a THC per quattro settimane non abbia influito significativamente sulla fertilità, ma ciò va valutato con cautela data l’elevata fecondità dei topi rispetto all’uomo, evitando di sottovalutare il vero rischio per l’uomo.

Il sistema endocannabinoide è profondamente coinvolto nella regolazione del sistema di riproduzione maschile attraverso il rilascio endogeno di endocannabinoidi e il legame con i recettori dei cannabinoidi. Disturbare il delicato equilibrio del sistema endocannabinoide a causa dell’uso di marijuana può avere un impatto negativo sul potenziale riproduttivo.

Vari studi in vitro e in vivo hanno riportato come la marijuana abbia un ruolo sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonade, sulla spermatogenesi, sulla motilità spermatica, sulla capacitazione e reazione acrosomiale [8].

Nonostante gli studi sull’uomo siano ancora limitati, e di natura osservazionale, si conferma che l’uso della marijuana ha un effetto dannoso sul potenziale riproduttivo maschile [8]. Ricerche future dovrebbero concentrarsi sugli effetti della cannabis sull’infertilità e su come la riduzione del consumo potrebbe migliorate i tassi di concepimento. Inoltre gli operatori sanitari dovrebbero considerare maggiormente l’effetto benefico di un’approfondita consulenza circa la cessazione all’utilizzo di cannabis per coppie che cercano una gravidanza [2].

Dott.ssa Carlotta Paschero - Biologa, Laboratorio Fiver, Fisiopatologia della Riproduzione e PMA Sant’Anna, AOU Città della Salute e della Scienza, Torino

Bibliografia

  1. Sadeu JC, Hughes CL, Agarwal S, Foster WG. Alcohol, drugs, caffeine, tobacco, and environmental contaminant exposure: reproductive health consequences and clinical implications. Crit Rev Toxicol 2010 Aug;40(7):633-52.
  2. Jordan T, Ngo B, Jones PA. The use of cannabis and perceptions of its effect on fertility among infertility patients. Human Reproduction Open 2020;2020:1-8.
  3. Kolodny RC, Masters WH, Kolodner RM, Toro G. Depression of plasma testosterone levels after chronic intensive marihuana use. N Engl J Med. 1974;290(16):872-4.
  4. Rajanahally S, Raheem O, Rogers M, et al. The relationship between cannabis and male infertility, sexual health, and neoplasm: a systematic review. Andrology 2019 Mar;7(2):139-47.
  5. Lewis SE, Rapino C, Di Tommaso M, et al. Differences in the endocannabinoid system of sperm from fertile and infertile men. PLoS One 2012;7(10):e47704.
  6. Pacey AA, Povey AC, Clyma JA, et al; Participating Centres of Chaps-UK. Modifiable and non-modifiable risk factors for poor sperm morphology. Hum Reprod 2014 Aug;29(8):1629-36.
  7. Gundersen TD, Jørgensen N, Andersson AM, et al. Association between use of marijuana and male reproductive hormones and semen quality: a study among 1,215 healthy young men. Am J Epidemiol 2015 Sep 15;182(6):473-81.
  8. du Plessis SS, Agarwal A, Syriac A. Marijuana, phytocannabinoids, the endocannabinoid system, and male fertility. J Assist Reprod Genet 2015 Nov;32(11):1575-88.
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