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Allergia ai farmaci

Allergia ai farmaci

La diffusione delle allergie ai farmaci non è facile da definire per vari motivi. Può essere difficile distinguere le reazioni allergiche da altre simili, ma sostenute da meccanismi diversi, non tutte le reazioni propriamente allergiche sono segnalate e non sempre le reazioni, che si ipotizza siano di natura allergica, sono sottoposte a verifiche che le confermino con certezza come tali. Un esempio delle difficoltà che si incontrano nel valutare questi aspetti, è rappresentato da questi dati: al totale delle reazioni avverse ai farmaci si deve il 3-6% degli accessi agli ospedali, ma l’80% di queste reazioni avverse sono correlate alla dose somministrata, consistono in danni provocati direttamente dai farmaci a diversi tessuti dell’organismo e comunque non sono di natura allergica. Della percentuale rimanente di reazioni avverse, il 20% circa, fanno parte sia le allergie vere e proprie, mediate dalle IgE,  sia altre forme di reazioni denominate, da molti autori, idiosincrasie o intolleranze. L'Accademia Europea di Allergologia e Immunologia Clinica ha proposto una classificazione nella quale, il termine “ipersensibilità a farmaci”, comprende: l‘allergia a farmaci mediata dalle IgE, le reazioni a farmaci basate su meccanismi che coinvolgono il sistema immunitario ma non le IgE e quelle mediate nelle quali il sistema immunitario non gioca alcun ruolo.

Per quanto riguarda l’Italia, ad esempio, in una casistica di 27.175 reazioni avverse a farmaci somministrati per via orale, è stato considerato di natura allergica solo il 12% dei casi. Le classi di farmaci che più spesso provocavano allergie erano gli antibiotici e in farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Nella classe dei FANS rientrano le molecole di solito impiegate per trattare infiammazioni, dolori, mal di testa e febbre e che non sono cortisonici, motivo per cui si definiscono non-steroidei. Rientrano nella classe dei FANS: aspirina, diclofenac, piroxicam, ibuprofene e altri ancora. Fra gli antibiotici, quelli che nello studio citato in precedenza più spesso suscitavano reazioni erano cinoxacina e moxifloxacina. Fra i FANS, all’ibuprofene è stato attribuito il rischio maggiore. Confrontati alle altre cause di allergia, i farmaci non sono fra le più frequenti: dati italiani segnalano che su 165.120 visite in Pronto Soccorso per reazioni allergiche, quelle dovute ai farmaci erano il 7.5% negli adulti e il 6.1% nei soggetti in età pediatrica. In un’altra casistica italiana, solo pediatrica, si è osservato un 11% di allergie da farmaci rispetto, ad esempio, ad un 57% di reazioni ad alimenti e un 12% al veleno di insetti, mentre in una casistica di soggetti adulti le percentuali erano: 49% di allergie a farmaci, 29% di reazioni a veleno di insetti e un 8% di reazioni ad alimenti. Per interpretare nel modo giusto questi dati, e in particolare la quota maggiore di allergie a farmaci negli adulti, va tenuta in considerazione la percentuale sensibilmente più elevata di individui che, in questa fascia di età, assume farmaci: più frequente è il contatto è il contatto, maggiore è il rischio. Per questo motivo, le reazioni allergiche da farmaci sono più frequenti negli adulti giovani e di mezza età. Infine nel sesso femminile si osservano più spesso che in quello maschile.

Tornando alle molecole più a rischio, una ricerca eseguita in varie nazioni europee fra le quali l’Italia, le ha individuate in antibiotici, e in particolare sulfonamidi e trimetoprim, FANS (piroxicam) e alcuni farmaci neurologici (carbamazepina, fenintoina). Più in particolare, fra i prodotti più spesso associati a reazioni allergiche, penicillina e cefalosporine (antibiotici) ) sono la causa più comune di reazioni avverse mediate dal sistema immunitario; seguono i prodotti usati per gli esami radiologici (mezzi di contrasto) o per anestesie generali, insulina e altri farmaci per il diabete, eparina e altri anti-coagulanti, farmaci usati nella cura dei tumori e di gravi malattie auto-immunitarie, ACE-inibitori, ed anche cortisonici (steroidi) e oppiacei usati per controllare il dolore. Gli ACE-inibitori si chiamano così perché inibiscono un enzima che converte (attivandola) l’angiotensina (in inglese Angiotensin Converting Enzyme: ACE) e sono usati principalmente per ridurre la pressione arteriosa.

Non bisogna dimenticare che sono causa di allergia non solo i farmaci di sintesi, ma anche quelli naturali a base di erbe (fitoterapici). Le reazioni ai fitoterapici sono spesso insidiose, perché più difficili da identificare, e possono essere provocate da erbe “esotiche” usate in tipi di medicina tradizionale poco noti in paesi come il nostro.

Tipi di reazione

L’Organizzazione Mondiale della Sanità definisce una reazione avversa a farmaci come “una risposta ad un farmaco che sia dannosa e non desiderata  e che si verifichi alle dosi normalmente impiegate nella specie umana”. Come si vede il concetto di reazione avversa è estremamente ampio e non si riferisce soltanto alle risposte di tipo allergico. Esistono due grandi categorie di reazioni avverse. Quelle di “tipo A” si caratterizzano per essere prevedibili, in base al meccanismo d’azione del farmaco, e dipendenti dalla dose, nel senso che più elevata è la quantità di farmaco che si assume, più probabilmente si verifica la reazione. Ad esempio, sulla base del meccanismo d’azione conosciuto per i FANS, si sa che essi possono danneggiare la superficie interna dello stomaco (mucosa gastrica) e provocare lesioni, sotto forma di ulcere, a carico della mucosa dello stomaco soprattutto se assunti frequentemente e ad alte dosi: questa è una reazione avversa di tipo A alla somministrazione di FANS. Le reazioni avverse di “tipo B” sono invece non prevedibili, sulla base del meccanismo d’azione del farmaco, e non correlate alla dose. Esse, a loro volta, si possono suddividere in quattro tipi di risposta: intolleranza, idiosincrasia, allergia e pseudo-allergia. I primi due tipi, intolleranza ed idiosincrasia, sono espressione dell’inadeguatezza di un singolo individuo a ricevere e metabolizzare una determinata molecola per motivi di vario tipo, ma non riguardanti il sistema immunitario. Le reazioni pseudo-allergiche si chiamano così perché si manifestano in modo molto simile a quelle allergiche, senza averne gli stessi meccanismi.

Le vere e proprie reazioni allergiche ai farmaci si possono manifestare con sintomi e segni di varia gravità dal semplice prurito, non associato ad alterazioni dell’aspetto della pelle, fino all’anafilassi. A carico della pelle si possono osservare: esantema, caratterizzato da arrossamenti, piccole macchie e bolle sulla pelle, orticaria ed eruzioni cutanee fisse che sono aree, colorate più intensamente della pelle circostante, che si presentano sempre nello stesso punto, anche nel caso si assuma di nuovo un farmaco dopo averlo sospeso per un certo tempo. A carico del fegato si possono rilevare epatite ittero (colorazione giallognola di pelle e mucose dovuta al ristagno di bile nell’organo) e nei reni si possono verificare infiammazioni e danni di vario genere. Risposte allergiche a farmaci sono anche all’origine di infiammazioni a carico dei vasi (vasculiti), distruzione di globuli rossi (anemia emolitica) e riduzione del numero dei globuli bianchi (leucopenia) e delle piastrine (trombocitopenia).

Sono state segnalate anche reazioni più complesse che coinvolgono contemporaneamente vari organi e sistemi. Ad esempio, la Sindrome di Steven-Johnson, una malattia rara che può essere provocata da antibiotici, FANS e farmaci neurologici, si presenta con febbre, gola infiammata, astenia (stanchezza profonda), problemi agli occhi e ulcere a carico di mucose (labbra, gengive e apparato genitale) e della pelle del tronco. Un quadro clinico simile al precedente, ma con danni molto più gravi alla pelle, è quello definito necrolisi tossica cutanea. L’associazione di: lesioni a carico della pelle, febbre, alterazione della funzione del fegato, ingrandimento dei linfonodi e aumento del numero dei granulociti eosinofili è definita con l’acronimo inglese DRESS ovvero Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (in Italiano: eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici dovuti ad un farmaco) e anch’essa può essere espressione di una reazione allergica a farmaci. Il quadro caratterizzato da dolori alle articolazioni e ai muscoli, febbre e malessere generale può essere un’altra espressione di reazione allergica a farmaci ed è evidente con quanta facilità lo si possa confondere con i sintomi di un’influenza. Rispetto a questi ultimi quadri, che possono anche assumere una forma grave e avere un andamento protratto, l’anafilassi costituisce un rischio potenzialmente ancora maggiore perché, se non controllata tempestivamente e con le cure adeguate, può risultare fatale, così come la già citata necrolisi tossica cutanea.

Meccanismi immunitari

I meccanismi alla base delle reazioni allergiche ai farmaci sono gli stessi delle risposte immunitarie fisiologiche. Possono conseguire alla produzione di anticorpi del tipo IgE indirizzati verso la molecola del farmaco o un’altra da essa derivata, alla formazione di complessi fra antigeni e anticorpi (immunocomplessi) e all’attivazione di una risposta mediata dalle cellule del sistema immunitario. Tutto ha inizio perché la molecola di un farmaco, o la sua forma modificata da processi metabolici, è riconosciuta come antigene dai sistemi di difesa dell’organismo e suscitano la risposta allergica. Di recente è stato proposto un altro meccanismo che si basa su un’interazione fra alcuni farmaci e i recettori presenti sulle membrane dei linfociti T, che “salterebbe” alcuni passaggi innescando direttamente una reazione del sistema immunitario mediata da tali cellule, come farebbe una citochina.

Perché su milioni di soggetti che assumono un farmaco solo alcuni individui sviluppano allergia nei suoi confronti? Per alcune molecole, in particolare, il rischio aumenta in rapporto all’età e al sesso, ma più in generale sembra che ad aumentare la probabilità che si verifichi una reazione siano particolari variazioni dei geni, precedenti infezioni di virus e caratteristiche relative al farmaco stesso come: frequenza di somministrazione, via di assunzione e peso molecolare.

Diagnosi 

A parte le procedure di diagnosi che potranno essere richieste in presenza di particolari quadri di reazione allergica ai farmaci, esistono esami che si usano per definire la reattività allergica di un individuo ad una o più molecole, ma la prima cosa da fare, in presenza di un sospetto di allergia ai farmaci, è raccogliere una storia (anamnesiprecisa e dettagliata della reazione verificatasi.  L’anamnesi deve riguardare i tipi di farmaci assunti e le modalità con le quali sono stati somministrati, i segni ed i sintomi che si sono manifestati con un’attenzione particolare a tempi e modi di comparsa. Può essere importante anche raccogliere informazioni su alimentazione e abitudini di vita, come il consumo di alcool, in quanto a volte si verificano interferenze fra cibi e bevande assunte e metabolismo dei farmaci. Infine, dato il crescente consumo di prodotti a base di erbe ed integratori, si dovrà raccogliere anche una storia dell’assunzione di questi prodotti. Infatti, essi stessi possono provocare reazioni e sono in grado di favorire la comparsa di reazioni ai farmaci. Come si vede le informazioni da condividere con il medico di riferimento sono tante e quindi può essere di aiuto raccogliere per un certo tempo un diario nel quale annotarle di giorno in giorno. A completamento della raccolta di informazioni, un accurato esame fisico del soggetto è importante per confermare la presenza di segni e sintomi. Tutta questa valutazione va fatta per capire se c’è stata realmente una reazione avversa ad un farmaco e se è stata di tipo allergico.

Una volta confermata la presenza di una reazione avversa e la sua natura allergica si può procedere ad un approfondimento della diagnosi ad esempio con i test  cutanei (intradermici o patch test ). I primi sono utili soprattutto nello studio delle reazioni allergiche sostenute dalle IgE e i secondi nelle forme mediate  dai linfociti T. In quadri di reazioni allergiche ai farmaci che coinvolgono la pelle e sono particolarmente difficili da definire, si può ricorrere al prelievo di un campione di pelle (biopsia) per valutarlo al microscopio e capire meglio che tipo di alterazione si è verificata.

Cura e prevenzione

Il miglior modo di evitare le reazioni allergiche ad un farmaco è quello di non assumerlo. Sembra un concetto scontato, ma non lo è. Infatti, il primo problema consiste nel non sapere di essere allergico ad una molecola, che rende non evitabili le reazioni acute relative ad una prima somministrazione della stessa. Queste vanno trattate accuratamente registrate, in modo da comunicare la presenza del problema nel caso in cui si crei di nuovo la necessità di usare quel prodotto o farmaci della stessa classe. Le allergie ai farmaci sono informazioni essenziali che dovrebbero accompagnare i cittadini ed essere facilmente accessibili a chiunque si trovi nella necessità di prestare loro delle cure, come accade per il tipo di gruppo sanguigno, tanto che se n’è suggerito l’inserimento nei documenti d’identità o in supporti elettronici di archiviazione dei dati essenziali.

Un’altra situazione nella quale può diventare difficile evitare un farmaco al quale si è allergici si verifica quando la sua assunzione è fondamentale nell’ambito di un protocollo di cura e la molecola non può essere sostituita con nessun altra equivalente. Nel caso di alcuni farmaci  si può ricorrere alla desensibilizzazione, cioè all’induzione di una “tolleranza” dell’organismo al farmaco. Non si tratta di una vera e propria de-sensibilizzazione definitiva dell’organismo nei confronti di quella molecola, ma semplicemente di una procedura che permette di somministrare la terapia in sicurezza per un certo periodo e perde il suo effetto al momento in cui la cura è sospesa. Ciò significa che uno nuovo ciclo di terapia con la stessa molecola potrebbe provocare una reazione allergica. Abitualmente, queste procedure comportano la somministrazione di dosi crescenti del prodotto, sotto attento controllo, per verificare la comparsa di eventuali reazioni.

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