Vitamina D e recidive della sclerosi multipla

Parere degli esperti |
Fact checked
Vitamina D e recidive della sclerosi multipla

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sclerosi multipla è una patologia immuno-mediata cronica del sistema nervoso centrale caratterizzata da infiammazione e neurodegenerazione nella cui patogenesi intervengono fattori genetici e ambientali [1].

Potrebbe interessarti anche…

Studi osservazionali sui fattori di rischio ambientali hanno dimostrato che un’aumentata esposizione solare, una minore latitudine e l’elevato consumo di olio di pesce ricco di vitamina D sono associati a una riduzione del rischio di sviluppare la malattia.

L’incidenza e la prevalenza della sclerosi multipla sono minime all’Equatore e aumentano verso i poli, in entrambi gli emisferi [2]. In relazione a questo gradiente latitudinale è stato ipotizzato che l’esposizione solare e i conseguenti livelli di vitamina D abbiano un ruolo protettivo [3].

La vitamina D esercita la sua fisiologica funzione sull’osso, sull’intestino, sul rene e sulle paratiroidi modulando il metabolismo calcio-fosforico.

Può essere assunta con la dieta (meno del 5%) ma nell’uomo la principale fonte è la produzione cutanea sotto l’influenza dei raggi ultravioletti B (UVB).

Il suo precursore, la provitamina D3, a opera dei raggi UVB diventa previtamina D3 quindi vitamina D3. Questa subisce un primo processo di idrossilazione nel fegato (formazione di 25-OH Vit D), e un secondo nel rene che porta alla formazione del metabolita attivo 1,25-OH Vit D.

Tale metabolita, trasportato per via ematica ai tessuti bersaglio, intestino tenue e osso, regola l’omeostasi del calcio.

I recettori per il metabolita attivo sono presenti anche in cellule appartenenti a organi generalmente non ritenuti bersaglio per questa vitamina quali la cute, la mammella, l’ipofisi, le cellule beta pancreatiche, le gonadi, il cervello, la muscolatura scheletrica.

Anche cellule del sistema immunitario, quali macrofagi e linfociti B e T attivati, hanno recettori per la vitamina D [4].

I livelli sierici di 25-OH Vit D, usati nella pratica clinica come marker dello stato vitaminico, riflettono l’esposizione solare e l’introito con la dieta.

L’ipotesi che la carenza di vitamina D sia un fattore di rischio per la sclerosi multipla è stata avanzata circa 30 anni fa; negli anni è stato indagato un suo ruolo sull’eziologia, sulla fisiopatologia e sul decorso della malattia e a oggi abbiamo evidenze da studi sperimentali, epidemiologici e clinici a supporto di un legame tra livelli di vitamina D e rischio di sviluppo di malattia nonché di un suo impatto sul decorso della malattia stessa.

Dati sperimentali supportano l’ipotesi di un suo ruolo protettivo sulla malattia nonché in altre patologie autoimmuni quali l’artrite reumatoide, il diabete di tipo 1, la sclerosi sistemica e il lupus eritematoso sistemico [5].

In vitro il metabolita attivo è risultato essere un potente modulatore del sistema immunitario. Infatti inibisce la risposta pro-infiammatoria, a seguito della riduzione della produzione di citochine pro-infiammatorie e della differenziazione delle cellule T verso un sottotipo T helper 1 e T helper 17, e promuove l’attività di cellule e citochine anti-infiammatorie [6].

Inoltre la supplementazione di vitamina D previene lo sviluppo e blocca la progressione, quando somministrata precocemente, dell’encefalomielite allergica sperimentale, modello animale di sclerosi multipla. La malattia riprende quando la supplementazione viene interrotta [7].

Studi epidemiologici sono fortemente a sostegno dell’ipotesi che la carenza di vitamina D sia un fattore di rischio per la malattia. Secondo un ampio studio prospettico del 2004 la supplementazione vitaminica determinava una riduzione del rischio di sviluppo di malattia del 40% nelle donne che la effettuavano [8]. Un successivo studio caso-controllo ha evidenziato, inoltre, come alti livelli circolanti di vitamina si associno a basso rischio di malattia. Lo studio concludeva affermando che il livello sierico di vitamina D in giovani adulti caucasici fosse un importante fattore predittore di rischio di malattia, indipendentemente dal luogo di nascita e dalla latitudine in cui erano stati vissuti i primi anni di vita [9].

Ci sono quindi evidenze epidemiologiche che indicano come l’aumentata esposizione solare, il maggior introito di vitamina con la dieta e i suoi elevati livelli sierici correlino con un più basso rischio di sviluppare la sclerosi multipla pur con differenze tra le razze.

L’effetto della vitamina sul decorso di malattia è invece meno chiaro. Più studi caso-controllo hanno dimostrato che i pazienti affetti da sclerosi multipla hanno ridotti livelli di vitamina D rispetto ai controlli sani [10] e tali livelli correlano negativamente con l’EDSS (Expanded Disability Status Scale). La cosa però potrebbe essere correlata alla disabilità determinata dalla malattia e alla conseguente minore esposizione solare.

È stato ipotizzato che la vitamina D influenzi non solo il rischio di malattia ma anche la frequenza di ricaduta e l’accumulo di disabilità.

In più studi osservazionali è stato evidenziato che maggiori livelli di vitamina D si associano, in maniera lineare, a più bassa frequenza di ricaduta clinica [11-13]. Questo indipendentemente da potenziali fattori confondenti quali infezioni, sesso, punteggio EDSS, stagionalità e terapie modificanti il decorso di malattia (DMT).

Sono inoltre state rilevate più basse concentrazioni di vitamina in corso di ricaduta rispetto ai periodi di remissione [14]. L’associazione è stata osservata anche con l’attività neuroradiologica.

In un piccolo studio tedesco del 2000 è stata descritta una fluttuazione dell’attività di risonanza con un maggior numero di lesioni attive in primavera rispetto all’autunno. Questa fluttuazione stagionale è stata comparata con i livelli medi di vitamina D nella popolazione tedesca: alti livelli di vitamina D in estate erano fortemente correlati con bassa attività di malattia in autunno mentre bassi livelli in inverno si correlavano con elevata attività di malattia in primavera [15].

In un ampio studio prospettico americano del 2012 è stato osservato che i livelli di vitamina D erano inversamente proporzionali all’attività neuroradiologica [16].

In uno studio prospettico successivo, condotto su 1482 pazienti con forma recidivante-remittente (SMRR) in terapia con interferone beta-1b e con durata media di terapia pari a 3 anni, è stato osservato che più alti livelli sierici di vitamina D si associavano a minore attività radiologica di malattia (follow-up medio a 2 anni) e a minor EDSS all’esordio, mentre l’impatto sull’atrofia e sulla progressione clinica non è risultato essere significativo [17].

Dal punto di vista dell’impatto della supplementazione vitaminica in gravidanza sul rischio di ricaduta nel post-partum, i risultati sono meno eclatanti. In uno studio olandese del 2015 è stato analizzato il rapporto tra livelli di vitamina D in pazienti in gravidanza e rischio di ricaduta nel post-partum. I livelli sierici di vitamina D sono stati misurati in 43 pazienti affette e in 21 controlli sani nel periodo pregravidico, in gravidanza e nel post-partum. Non è stata evidenziata un’associazione significativa tra bassi livelli di vitamina e rischio di ricaduta nel post-partum e i livelli di vitamina in corso di gravidanza erano simili nelle pazienti affette e nei controlli. Lo studio concludeva affermando che non c’era quindi evidenza di beneficio da un’aumentata supplementazione vitaminica in gravidanza nelle pazienti rispetto alle donne non affette [18]. È comunque raccomandabile che ogni donna in gravidanza, affetta o non affetta da sclerosi multipla, non sia carente di vitamina D considerato il suo ruolo sul metabolismo dell’osso e su altri sistemi.

Anche in uno studio precedente [19] non era stata riscontrata un’associazione tra bassi livelli di vitamina D e ricadute nel post-partum. In questo studio però erano stati osservati nel post-partum livelli sierici di vitamina significativamente più elevati nelle pazienti in ricaduta rispetto alle pazienti non in ricaduta. Gli autori attribuivano questo riscontro al fatto che più donne in ricaduta non avessero allattato. Nella casistica olandese invece l’allattamento non pareva influenzare i livelli di vitamina D né c’era una differenza significativa tra pazienti in ricaduta e non, in relazione all’allattamento [18]. È noto che la severità di malattia prima della gravidanza è predittiva di ricaduta nel post-partum [20] e quindi le pazienti con forme più aggressive di malattia potrebbero aver effettuato una maggiore supplementazione vitaminica nel periodo pregravidico. Tuttavia tale differenza non è stata evidenziata nella casistica olandese [18].

Sappiamo che la vitamina D esercita più effetti sul sistema immunitario e gioca quindi un ruolo nella sclerosi multipla. Una possibile spiegazione del mancato riscontro di un’associazione con le ricadute nel post-partum potrebbe derivare dal fatto che gli effetti ormonali sull’immunità sovrastino il suo ruolo.

Sul decorso di malattia la vitamina pare avere un ruolo sia in termini di conversione da CIS (sindrome clinicamente isolata) a sclerosi multipla sia da SMRR a SMSP (secondariamente progressiva).

Nel 2014, infatti, Ascherio et al. hanno pubblicato uno studio in cui soggetti con livelli sierici medi di vitamina D inferiori a 50 nmol/l, nei 12 mesi successivi al primo evento demielinizzante, avevano un outcome clinico e neuroradiologico a 5 anni peggiore rispetto ai soggetti con livelli più alti [21].

Inoltre, per quello che riguarda la conversione da forma SMRR a forma SMSP , Muris et al. hanno pubblicato nel 2015 uno studio retrospettivo longitudinale in cui i pazienti SMSP avevano livelli sierici di vitamina D inferiori rispetto agli SMRR, ma i livelli negli SMRR non correlavano con il rischio di progressione. I pazienti SMSP con una fase SMRR relativamente breve avevano però livelli di vitamina alla diagnosi inferiori rispetto ai pazienti che permanevano in fase SMRR. Per gli Autori questi dati sono a supporto del fatto che bassi livelli di vitamina D all’inizio della fase SMRR siano fattore di rischio per una precoce conversione a SMSP [22].

La vitamina D ha vantaggi, in termini di economicità, sicurezza e facilità di somministrazione, che la rendono facilmente associabile ai DMT in uso. Sulla base di questi dati è stata quindi valutata l’ipotesi di una supplementazione vitaminica per un beneficio clinico sulla malattia.

Nello studio SOLAR alti dosaggi di vitamina D, somministrati in add-on in 232 pazienti SMRR in fase precoce in terapia con interferone beta-1a, sono risultati efficaci in termini di pazienti liberi da malattia [23].

In una metanalisi del 2013 non è stato invece rilevato un beneficio dal trattamento con vitamina D in termini di rischio relativo di ricaduta [24], pur essendoci limitazioni metodologiche in relazione alle formulazioni, ai dosaggi, alla durata del trattamento e alla numerosità del campione.

Nell’attesa dei risultati di ulteriori trial clinici in corso, c’è generale consenso sulla supplementazione con vitamina D in tutti i pazienti con sclerosi multipla e CIS.

Eleonora Binello – Centro Sclerosi Multipla, Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza, Torino

Bibliografia

  1. Compston A, Coles A. Multiple Sclerosis. Lancet 2008;372:1502-17.
  2. Kurtzke JF. Geography in multiple sclerosis. J Neurol 1977;215:1-26.
  3. Goldberg P. Multiple sclerosis: vitamin D and calcium as environmental determinants of prevalence (a viewpoint). Part 1: sunlight, dietary factors and epidemiology. Int J Environ Studies 1974;6:19-27.
  4. Lips P. Vitamin D physiology. Prog Biophys Mol Biol 2006;92:4-8.
  5. Adorini L, Penna G. Control of autoimmune diseases by the vitamin D endocrine system. Nature Clin Pract Rheumatol 2008;4:404-12.
  6. Smolders J, Damoiseaux J, Menheere P, et al. Vitamin D as an immune modulator in multiple sclerosis, a review. J Neuroimmunol 2008;194:7-17.
  7. Cantorna MT, Hayes CE, DeLuca HF, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 reversibly blocks the progression of relapsing encephalomyelitis, a model of multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:7861-4.
  8. Munger KL, Zhang SM, O’Reilly E, et al. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology 2004;62:60-5.
  9. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 2006;296:2832-8.
  10. van der Mei IA, Ponsonby AL, Dwyer T, et al. Vitamin D levels in people with multiple sclerosis and community controls in Tasmania, Australia. J Neurol 2007;254:581-90.
  11. Smolders J, Menheere P, Kessels A, et al. Association of vitamin D metabolite levels with relapse rate and disability in multiple sclerosis. Mult Scler J 2008;79:152-7.
  12. Simpson S Jr, Taylor B, Blizzard L, et al. Higher 25-hydroxyvitamin D is associated with lower relapse risk in Multiple Sclerosis. Ann Neurol 2010;68:193-203.
  13. Runia TF, Hop WCJ , de Rijke YB, et al. Lower serum vitamin D levels are associated with a higher relapse risk in multiple sclerosis. Neurology 2012;79:261-6.
  14. Correale J, Ysrraelit MC, Gaitan MI. Vitamin D-mediated immune regulation in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2011;311:2-31.
  15. Embry AF, Snowdon LR, Vieth R. Vitamin D and seasonal fluctuations of gadolinium-enhancing magnetic resonance imaging lesions in multiple sclerosis. Ann Neurol 2000;48:271-2.
  16. Mowry EM, Waubant E, McCulloch C, et al. Vitamin D status predict new brain magnetic resonance imaging activity in multiple sclerosis. Ann Neurol 2012;72:234-40.
  17. Fitzgerald KC, Munger KL, Kochert K, et al. Association of vitamin D levels with multiple sclerosis activity and progression in patients receiving interferon beta-1b. JAMA Neurol 2015;72 (12):1458-65.
  18. Runia TF, Neuteboom RF, de Groot CJM, et al. The influence of vitamin D on postpartum relapse and quality of life in pregnant multiple sclerosis patients. Eur J Neurol 2015;22:479-84.
  19. Langer-Gould A, Huang S, Van Den Eeden SK, et al. Vitamin D, pregnancy, breastfeeding, and postpartum multiple sclerosis relapses. Arch Neurol 2011;68:310-3.
  20. Vukusic S, Hutchinson M, Hours M, et al. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse. Brain 2004;127 (Pt 6):1353-60.
  21. Ascherio A, Munger KL, White R, et al. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression. JAMA Neurol 2014;71 (3):306-14.
  22. Muris AH, Rolf L, Broen K, et al. A low vitamin D status at diagnosis is associated with an early conversion to secondary progressive multiple sclerosis. J Steroid Biochem Mol Biol 2016;164:254-7.
  23. SOLAR: Smolders J, Hupperts R, Barkhof F, et al. Efficacy of Vitamin D3 as add-on therapy in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis receiving subcutaneous interferon beta-1a: a Phase II, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Neurol Sci 2011;311:44-9.
  24. James E, Dobson R, Kuhle J, et al. The effect of vitamin D-related interventions on multiple sclerosis relapse: a meta-analysis. Mult Scler J 2013:19 (12):1571-9.
Fact checking

Fact checking disclaimer

ll team di Fondazione si impegna a fornire contenuti che aderiscono ai più alti standard editoriali di accuratezza, provenienza e analisi obiettiva. Ogni articolo è accuratamente controllato dai membri della nostra redazione. Inoltre, abbiamo una politica di tolleranza zero per quanto riguarda qualsiasi livello di plagio o intento malevolo da parte dei nostri scrittori e collaboratori.

Tutti gli articoli di Fondazione Merck Serono aderiscono ai seguenti standard:

  • Tutti gli studi e i documenti di ricerca di cui si fa riferimento provengono da riviste o associazioni accademiche di riconosciuto valore, autorevoli e rilevanti.
  • Tutti gli studi, le citazioni e le statistiche utilizzate in un articolo di notizie hanno link o riferimenti alla fonte originale.
  • Tutti gli articoli di notizie devono includere informazioni di base appropriate e il contesto per la condizione o l'argomento specifico.