Un’unica potenziale terapia per il trattamento di diversi sintomi collegati alla spasticità nella sclerosi multipla

Parere degli esperti |
Fact checked
Un’unica potenziale terapia per il trattamento di diversi sintomi collegati alla spasticità nella sclerosi multipla

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La spasticità è un comune sintomo neurologico, potenzialmente molto invalidante, dovuto a una lesione a carico dei primi neuroni di moto, cioè quelle cellule nervose che dalle aree della corteccia cerebrale deputate al movimento trasmettono l’impulso nervoso destinato alla contrazione muscolare, fino ai vari livelli del midollo spinale. Il termine spasticità deriva dalla parola greca spasmos, che significa letteralmente crampo/spasmo e designa un disturbo motorio che consiste in un abnorme aumento del tono muscolare involontario, in genere accompagnato anche da un deficit di forza muscolare. È di frequente riscontro, in particolare, nelle forme progressive di sclerosi multipla (SM), nell’ictus cerebrale, nelle paralisi cerebrali infantili, nelle mieliti e nelle lesioni midollari traumatiche.

Potrebbe interessarti anche…

È un sintomo che riguarda oltre tre quarti delle persone malate di SM e molto spesso si associa a debolezza muscolare. Nella malattia, gli arti inferiori sono più colpiti dalla spasticità e alla rigidità di vario grado, determinata dall’aumento del tono muscolare, si possono poi associare spasmi e contratture, cioè contrazioni involontarie spesso dolorose, clono (vale a dire l’innesco in alcune posizioni di movimenti di flessione ed estensione involontari ripetitivi, a carico di alcune articolazioni) e infine marcate limitazioni nella destrezza motoria degli arti superiori, così come della marcia. In alcuni casi l’aumentata rigidità muscolare in estensione a carico dei quadricipiti può essere un vantaggio ai fini della capacità di mantenersi in piedi e deambulare, perché supplisce in parte alla debolezza muscolare. Le conseguenze di un persistente aumento del tono muscolare sono le modificazioni istologiche del tessuto muscolare, con possibilità di accorciamento dello stesso, nonché le retrazioni tendinee, che possono rendere molto problematici i movimenti [1].

La diagnosi della spasticità è essenzialmente clinica, cioè si fonda prevalentemente sulla visita medica da parte dello specialista neurologo che, attraverso varie manovre, valuta lo stato del tono muscolare. Il grado e la severità dell’aumentato tono muscolare si valutano poi attraverso alcune scale come, l’Ashworth Scaleche prevede l’esame della resistenza del muscolo all’allungamento passivo e la Numerical Rating Scale (NRS),una scala di valutazione soggettiva. L’impatto della spasticità sul cammino può essere stimato con test quali il Timed 25-Foot Walk(T25-FW),mentre l’impatto sulla destrezza motoria a carico degli arti superiori può essere valutato con il Nine Hole Peg Test (9-HPT)[2].

Il trattamento della spasticità si prefigge il miglioramento della funzione degli arti e la riduzione del dolore, oltre il facilitare l’igiene personale. Le terapie disponibili possono essere suddivise in farmacoterapie orali, farmacoterapie somministrate tramite altre vie (intramuscolari, intratecali) e approcci chirurgici. Sono pochi gli studi clinici adeguatamente realizzati che hanno verificato l’efficacia delle terapie per la spasticità nella SM, anche perché spesso questo sintomo è descritto in modo vago e quindi diventa difficile confrontare i risultati dei diversi studi. Nel complesso, tra i farmaci disponibili per il trattamento della spasticità, la sostanza più usata e su cui esistono più dati è baclofen, che produce i suoi effetti attivando i recettori dell’acido aminobutirrico B (GABA B) [3].

Sintomatologia correlata alla spasticità nella sclerosi multipla

Un gruppo di ricercatori spagnoli ha recentemente proposto di ampliare il concetto di spasticità, sostenendo che l’aumento del tono muscolare della spasticità si possa correlare a sintomi quali crampi, dolore, disturbi del sonno, disfunzioni vescicali, affaticamento e tremore. Hanno quindi proposto l’introduzione del concetto nuovo di sindrome da spasticità-plus” ipotizzando un quadro unificato per la gestione di tutta quella sintomatologia che interferendo con il movimento articolare passivo compromette il controllo volontario dei movimenti. Un buon numero di disturbi della SM, così, potrebbe avere una fisiopatologia di fondo comune con l’abnorme aumento del tono muscolare involontario, indotto dalla spasticità [4].

In particolare, in quasi tutti i pazienti, entro 10 anni dall’esordio della SM, a causa della natura progressiva della malattia, si manifestano disfunzioni delle basse vie urinarie. Esse sono determinate dalla distribuzione delle lesioni demielinizzanti a carico del nevrasse: placche a carico della sostanza bianca subcorticale, del tronco encefalico e nella sostanza bianca del midollo spinale possono compromettere l’integrità delle vie nervose nel controllo delle funzioni delle basse vie urinarie. Clinicamente i disturbi urinari si presentano come problemi di ritenzione o di svuotamento vescicale. I sintomi di ritenzione comprendono urgenza urinaria, aumento della frequenza diurna, nicturia (frequenza notturna) e incontinenza, mentre quelli di svuotamento vescicale includono esitazione urinaria, flusso debole e interrotto, tensione all’urina, doppio svuotamento e sensazione di vescica incompleta dopo svuotamento. Le disfunzioni urinarie citate hanno un significativo impatto negativo sulla qualità della vita nei pazienti con SM. La gravità dei sintomi del controllo vescicale è correlata alla disabilita neurologica, misurata mediante la Expanded Disability Status Scale (EDSS). Un punteggio EDSS elevato è associato a parametri urodinamici sfavorevoli che aumentano il rischio di danno del tratto urinario superiore [5].

Nella pratica clinica i numerosi e variegati sintomi associati alla SM necessitano in genere di una gestione complessa tramite varie terapie, ognuna con possibili interazioni farmacologiche e tutte con potenziali effetti collaterali, che spesso esacerbano altri sintomi. Gli studiosi hanno considerato un buon numero di trial clinici e studi osservazionali da cui è emerso che l’uso della cannabis medica, un farmaco sintomatico indicato nel trattamento della spasticità, può essere utile anche ad alleviare e migliorare altre manifestazioni della malattia demielinizzante, in qualche modo collegate ad essa [4].

Un breve case report

Si riporta il caso di una donna di 35 anni che secondo i criteri di McDonald, dall’età di 25 anni, soffre di SM recidivante-remittente e assume una modesta dose di tiroxina per una tiroidite di Hashimoto. La madre della paziente, che pure presentava una forma di SM, anche lei con problemi di distiroidismo, morì all’età di 55 anni per complicazioni della malattia demielinizzante. L’insorgenza della malattia risale al 2010, a seguito di un episodio di parestesia, a tipo formicolio al piede sinistro. Nel 2015, dopo 5 anni di stabilizzazione clinica e radiologica della malattia con l’uso trisettimanale di interferone-beta 1a 44 mcg, la paziente interrompe autonomamente la terapia per il desiderio di una gravidanza. A distanza di 15 mesi la paziente dà alla luce una bambina (allattata al seno), non riprendendo la terapia come consigliato dal suo medico di fiducia. Nel marzo 2017 ha una ricaduta clinica e radiologica della patologia, trattata con steroidi per via endovenosa, seguita da ripresa della precedente terapia con interferone, che ha stabilizzato la malattia fino a oggi.

A seguito della ricaduta, la paziente ha presentato come esiti neurologici una leggera paraparesi spastica che non ne ha compromesso la deambulazione, disturbi del sonno causati da dolorosi spasmi notturni e, in particolare, una grave disfunzione vescicale con incontinenza da urgenza, associata ad alta frequenza di minzione e nicturia. Per cercare di migliorare la sintomatologia lamentata, la paziente ha assunto nel tempo baclofene (25 mg/die), presto interrotto per debolezza, e tizanide (2 mg/die), sospeso per ipotensione ortostatica. Non ha tratto beneficio poi dall’uso di gabapentin 400 mg 3 cp/die e successivamente da carbamazepina 200 mg a rilascio modificato (2 cp/die), sospesa per l’insorgenza di capogiri e peggioramento dell’andatura, diventata di tipo atassico. La donna poi ha assunto ossibutinina per i disordini vescicali e un blando ipnoinducente per cercare di regolarizzare il sonno. Negli anni, infine, ha tratto un miglioramento, seppur non significativo, dei disturbi da un programma di riabilitazione.

Nel febbraio 2019 si è concordato con la paziente, dopo opportuna autorizzazione, di trattare la spasticità e i sintomi a essa collegati con nabiximols, una formulazione spray per mucosa orale di delta-9-tetraidrocannabinolo e cannabidiolo (THC:CBD), a una dose media di 6 spruzzi/die. Oltre una riduzione da 7 a 5 nel punteggio della NRS, relativo alla spasticità, la paziente ha riportato un miglioramento dei sintomi collegati alla spasticità, in particolare una riduzione della frequenza nelle minzioni, gli incidenti di incontinenza urinaria passati da 5 a 1 per notte, una riduzione degli spasmi dolorosi notturni (da 3 a 1) e una migliore e più regolare qualità del sonno, per cui i risvegli notturni sono passati da 4 a 1.

Fisiopatologia della “sindrome da spasticità-plus”

Una sindrome in medicina è classicamente definita come una combinazione di segni e/o sintomi che formano un quadro clinico distinto indicativo di una particolare malattia o disturbo. Generalmente, essi hanno una fisiopatologia comune o rispondono a una terapia, anche se le manifestazioni cliniche possono essere varie [6]. La SM è gravata da una grande varietà di sintomi, imprevedibili ed estremamente variabili inter-individualmente e nella singola persona, determinati dal danno, durante il decorso della malattia, delle più svariate aree del sistema nervoso centrale. Il caso qui presentato dimostra un possibile beneficio terapeutico del nabiximols nella SM, non solo sulla spasticità, ma anche su sintomi a essa collegati, come i disturbi urinari, scarsamente influenzati da altri trattamenti farmacologici. Sorprendentemente, l’obiettivo di migliorare la qualità di vita della paziente è stato raggiunto senza particolari effetti collaterali, anche perché questa formulazione di cannabis medica consente di personalizzare il dosaggio, permettendo all’individuo di trovare la migliore dose costo-beneficio. Le disfunzioni della vescica e, nel caso descritto, i disturbi di incontinenza urinaria, la frequenza delle minzioni diurne, gli incidenti di nicturia sono stati alleviati dal farmaco, come dimostrato dal significativo miglioramento del punteggio dei sintomi della vescica iperattiva (OABSS) passato da 7 a 4, prima e dopo l’inizio del trattamento. Infine, la qualità del sonno della paziente ne ha tratto giovamento.

Il nostro organismo produce normalmente sostanze simili ai cannabinoidi, gli “endocannabinoidi”, e diffusamente esistono recettori che “riconoscono” questi principi, sia a livello del sistema nervoso centrale sia a livello delle cellule del sistema immunitario, come i linfociti e i macrofagi. I cannabinoidi interagiscono con due differenti recettori, i recettori CB1 e CB2, distribuiti in maniera differente nel corpo umano. I CB1 sono sostanzialmente concentrati nel sistema nervoso centrale, mentre i CB2 lo sono principalmente nelle cellule del sistema immunitario. Un consistente accumulo di recettori si ritrova poi proprio nel tronco cerebrale, dove sono mediati funzioni/sintomi importanti che si alterano nei malati di SM, quali spasticità, sonno, vescica e dolore. I recettori CB1 e CB2 sono fisiologicamente attivati dagli endocannabinoidi endogeni, cioè dei ligandi derivati da acidi grassi, in particolare dall’anandamide, un derivato dell’acido arachidonico prodotto dal corpo umano, con effetti simili a quelli del delta-9-tetraidrocannabinolo (THC). Il THC è generalmente considerato il capostipite dei cannabinoidi, non l’unico principio, quello su cui sono state effettuate più ricerche. Tra gli altri vale la pena in particolare ricordare il cannabidiolo (CBD), una sostanza senza azione psicoattiva, privo cioè di effetti sul cervello, ma tuttavia in grado di modulare l’azione del THC a livello cerebrale, prolungandone la durata d’azione e limitandone gli effetti collaterali. Il CBD attenua quindi l’effetto euforico del TCH e ne aumenta l’effetto rilassante, ma soprattutto ne riduce gli effetti nocivi. Il meccanismo alla base dell’associazione TCH:CBD di nabiximols sarebbe una riduzione generalizzata del tono muscolare di diversi distretti dell’organismo, considerando la duplicità tipologica dei recettori per i cannabinoidi [7,8]. In particolare, per le basse vie urinarie, si può presumere che l’azione dello spray di questa formulazione di cannabis sia alla base del miglioramento della disfunzione nella muscolatura liscia della vescica [9]. Va sottolineato, tuttavia, che una recente review non supporta gli stessi benefici con altre associazioni di cannabinoidi, estratti di cannabinoidi orali e il solo THC [10].

Diversi studi con numeri ancora limitati hanno aperto una promettente area di ricerca, avendo evidenziato che l’uso della formulazione in spray di THC:CBD è in grado di alleviare, oltre la spasticità muscolare comune in particolare nelle forme progressive di SM, altri sintomi invalidanti che si presentano nella malattia demielinizzante, quali spasmi, crampi, disturbi dell’andatura, regolazione del sonno, disfunzioni vescicali diurne e notturne quali la frequenza delle minzioni, la urge incontinence, la nicturia, i disturbi sessuali, la percezione del dolore e il tremore. La sola terapia con cannabis medica, attraverso la sua azione sui recettori CB1 e CB2, può semplificare il trattamento di questa ampia gamma di sintomi di contorno della spasticità, uno dei bisogni più insoddisfatti nella cura della SM. Il trattamento di queste manifestazioni della malattia può altrimenti risultare particolarmente complesso perché i pochi farmaci disponibili, spesso usati in politerapia, possono determinare con i loro effetti avversi la comparsa di ulteriori problemi che pesano sul paziente. I ricercatori propongono il concetto di “sindrome da spasticità plus” una promettente ipotesi di lavoro, che dovrà essere confermata e sostenuta da futuri nuovi studi, aprendo la strada a una nuova area di ricerca su cui investire nell’ambito delle terapie sintomatiche per la SM. Una possibile critica e limitazione di questa ipotesi è rappresentata dal fatto di non sapere se tale concetto possa trovare applicazione in altre patologie cerebrali, e in particolare nella spasticità esito di disturbi di circolo cerebrale [4,11,12].

Bibliografia

  1. Flachenecker P, Henze T, Zettl UK. Spasticity in patients with multiple sclerosis–clinical characteristics, treatment and quality of life. Acta Neurol Scand 2014;129:154-62.
  2. Platz T, Eickhof C, Nuyens G, et al. Clinical scales for the assessment of spasticity, associated phenomena, and function: A systematic review of the literature. Disabil Rehabil 2005;27:7-18.
  3. Comi G, Solari A, Leocani L, Centonze D, Otero-Romero S; Italian Consensus Group on treatment of spasticity in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2020 Mar;27(3):445-453.
  4. Fernández Ó, Costa-Frossard L, et al. The broad concept of “Spasticity-Plus Syndrome” in multiple sclerosis: a possible new concept in the management of multiple sclerosis symptoms. Front Neurolol 2020;11:152.
  5. de Sèze M, Ruffion A, Denys P, et al. The neurogenic bladder in multiple sclerosis: review of the literature and proposal of management guidelines. Mult Scler 2007;13(7):915-28.
  6. The British Medical Association. Illustrated Medical Dictionary. London: Dorling Kindersley 2002:177-536.
  7. Stasiulewicz A, Znajdek K, Grudzień M, et al. A Guide to Targeting the Endocannabinoid System in Drug Design. Int J Mol Sci 2020;21(8):2778.
  8. Baker D, Pryce G, Jackson SJ, et al. The biology that underpins the therapeutic potential of cannabis-based medicines for the control of spasticity in multiple sclerosis. Mult Scler Related Disord 2012;1(2):64-75.
  9. Maniscalco GT, Aponte R, Bruzzese D, et al. THC/CBD oromucosal spray in patients with multiple sclerosis overactive bladder: a pilot prospective study. Neurol Sci 2018;39(1):97-102.
  10. Nielsen S, Germanos R, Weier M, et al. The use of cannabis and cannabinoids in treating symptoms of multiple sclerosis: a systematic review of reviews. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018 Feb 13;18(2):8.
  11. Fernández O. Advances in the management of MS spasticity: recent observational studies. Eur Neurol 2014;72(Suppl. 1):12-4.
  12. Kavia RB, De Ridder D, Constantinescu CS, Stott CG, Fowler CJ. Randomized controlled trial of sativex to treat detrusor overactivity in multiple sclerosis. Mult Scler 2010;16:1349-59.

 

Fact checking

Fact checking disclaimer

ll team di Fondazione si impegna a fornire contenuti che aderiscono ai più alti standard editoriali di accuratezza, provenienza e analisi obiettiva. Ogni articolo è accuratamente controllato dai membri della nostra redazione. Inoltre, abbiamo una politica di tolleranza zero per quanto riguarda qualsiasi livello di plagio o intento malevolo da parte dei nostri scrittori e collaboratori.

Tutti gli articoli di Fondazione Merck Serono aderiscono ai seguenti standard:

  • Tutti gli studi e i documenti di ricerca di cui si fa riferimento provengono da riviste o associazioni accademiche di riconosciuto valore, autorevoli e rilevanti.
  • Tutti gli studi, le citazioni e le statistiche utilizzate in un articolo di notizie hanno link o riferimenti alla fonte originale.
  • Tutti gli articoli di notizie devono includere informazioni di base appropriate e il contesto per la condizione o l'argomento specifico.