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Terapie di seconda linea e immunosoppressione: valutazione dei rischi ai tempi del coronavirus

Parere degli esperti |time pubblicato il
Terapie di seconda linea e immunosoppressione: valutazione dei rischi ai tempi del coronavirus

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


In un momento di così grande impegno di tutta la classe medica verso una pandemia di impreviste proporzioni, diviene necessario soffermarsi a valutare con attenzione le peculiari necessità dei pazienti affetti da sclerosi multipla in relazione all’utilizzo di alcuni farmaci (le cosiddette seconde linee) ad azione più incisiva e diretta sul sistema immunitario.

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Ci sono rischi maggiori nell’utilizzo di questi farmaci? E che precauzioni andrebbero prese, nel caso?

L’utilizzo di farmaci di seconda linea nei pazienti affetti da sclerosi multipla è concordato dalla comunità scientifica laddove un malato si dimostri non responsivo a un farmaco di prima linea dopo un adeguato periodo di trattamento (shift farmacologico) o se, diversamente, fin dall’inizio la malattia si dimostri aggressiva (evoluzione rapida di una forma a ricadute e remissioni con due o più ricadute disabilitanti in un anno con una o più lesioni captanti il gadolinio alla risonanza magnetica [RM] o un significativo incremento del numero di lesioni infiammatorie rispetto a una precedente valutazione) o il paziente abbia un profilo prognostico sfavorevole da necessitarne l’utilizzo fin da subito (terapia di induzione) [1]. L’obiettivo da raggiungersi con le attuali terapie è di fatto negli ultimi anni molto progredito. Se fino a tre lustri fa si definiva già come un buon risultato quello di ridurre il numero di ricadute cliniche, attualmente la finalità è quella riassunta nel termine NEDA: la assenza di attività di malattia in termini sia clinici (non ricadute, non progressione) sia strumentali (non evidenza alla RM di nuove lesioni o di attività in quelle presenti) [2].

Come principio generale, un farmaco in grado di essere efficace nella cura della sclerosi multipla deve essere capace di regolare, ridurre o inibire le risposte immunologiche anomale che compaiono (e sono causa del generarsi e perdurare della malattia) verso strutture del sistema nervoso centrale. In tal senso, i farmaci dovrebbero agire nel modo più possibilmente selettivo sul sistema immunitario del malato, creando nel contempo minori disagi in termini di effetti collaterali.

Le categorie di farmaci attualmente in uso per il trattamento della sclerosi multipla possono essere raggruppate e classificate come: terapie immunomodulanti, immunosoppressive e immunoricostituive-

L’azione specifica delle terapie per la sclerosi multipla, che per definizione sono cure da proseguire per tempi molto lunghi, è quella di regolare la sorveglianza immunitaria (la cosiddetta immunovigilanza), che è di fatto alterata nei pazienti affetti. I farmaci immunosoppressivi sono di derivazione oncologica. Un farmaco può essere considerato immunosoppressore se fra gli effetti prodotti possiamo annoverare uno o più fra: linfopenia (ovvero riduzione del numero dei linfociti), un rischio maggiore di infezioni, una risposta anticorpale ridotta ai vaccini e un relativamente aumentato rischio di tumori. Per la cura delle patologie tumorali l’obiettivo è quello di eliminare l’aggressività della malattia in tempi brevi, utilizzando dosi alte di farmaci per periodi limitati (terapia “pulsata” o di induzione). Per le patologie autoimmuni o disimmuni (gruppo del quale fa parte anche la sclerosi multipla), la terapia va proseguita invece per tempi più lunghi (terapia cronica o di mantenimento) portando di conseguenza a una riduzione nel tempo della sorveglianza immunitaria. Per sorveglianza immunitaria si intende il costante e continuo processo grazie al quale il sistema immunitario si oppone ad agenti esterni (batteri, virus o cellule pre-cancerose), riconoscendoli e attuando verso di loro meccanismi di difesa. La riduzione di questo sistema può rendere i pazienti potenzialmente più a rischio per eventuali infezioni opportunistiche o da agenti esterni, creando di fatto una possibile maggiore fragilità e la necessità di precauzioni più attente e specifiche per il monitoraggio di tali eventualità. Di fatto, la durata della maggior parte degli studi randomizzati e controllati con i farmaci attivi sul sistema immunitario (due anni) non è sufficiente per determinare il rischio assoluto nel tempo di infezioni, come pure la sommatoria di due o più terapie nel corso degli anni (prime e seconde linee) con effetto immunosoppressivo [3].

Nel gruppo dei farmaci immunosoppressivi di derivazione oncologica si annoverano i cosiddetti citostatici (studiati per limitare la proliferazione delle cellule tumorali in rapida crescita, ad esempio il metotrexato), i linfo-citotossici (come ciclofosfamide, in grado di interferire con la mitosi e la replicazione cellulare, causando soppressione dell’immunità sia umorale che cellulo-mediata, riducendo la secrezione di citochine Th1, come IL-12, e aumentando la secrezione di citochine Th2, come IL-4 e IL-10) e le terapie immunofarmacologiche (ad esempio anticorpi monoclonali diretti verso sottopopolazioni di linfociti o farmaci in grado di modulare sottopopolazioni specifiche di cellule immunocompetenti). Per definizione, una immunosoppressione definisce una variazione sostanziale e significativa nell’equilibrio del sistema immunitario. Con i farmaci immunomodulanti (esempio interferone beta 1a e b e copolimero) i rischi di eventi avversi di tipo infettivo non sono di chiara evidenza. L’interferone beta, inoltre, ha la capacità di orientare l’attività dei linfociti T helper da Th1 a Th2, di favorire la produzione del fattore neurotrofico BDNF e di ridurre il passaggio di cellule infiammatorie attraverso la barriera ematoencefalica [4].

I farmaci somministrati per via orale (dimetil-fumarato e teriflunomide nelle prime linee e fingolimod e cladribina nelle seconde linee) hanno attività farmacologiche diverse. In particolare, fingolimod favorisce un’attività di sequestro dei linfociti a livello degli organi linfatici (derivante linfopenia da intrappolamento nei medesimi organi, dove rimangono funzionalmente intatti) con conseguente possibile limitazione dell’immunosorveglianza. Anche il dimetil-fumarato è in grado di causare linfopenia periferica (nel 4-6% dei pazienti con valori persistenti inferiori a 500 per microlitro, anche dopo un anno di terapia) attraverso l’inibizione della proliferazione dei linfociti, oltre ad attivazione del Nrf2 con possibile apoptosi di linfociti [5]. Teriflunomide inibisce la proliferazione di linfociti attivati attraverso l’inibizione selettiva e reversibile della DHODH (didroorotato deidrogenasi, espressa nei linfociti) con possibile conseguente linfopenia e neutropenia dovuta alla ridotta proliferazione linfocitaria. Negli studi clinici, una riduzione della conta linfocitaria era evidente nel 15% dei casi [6].

Cladribina induce un iniziale meccanismo di immunosoppressione (deplezione dei linfociti) al quale fa seguito una fase di immunomodulazione (ricostituzione degli stessi), attraverso un’attività di inibizione della sintesi e della riparazione del DNA con accumulo preferenziale nei linfociti. La conseguente linfopenia è da seguire in caso di riduzione al di sotto del valore di 500 per microlitro [7].

I farmaci immunosoppressori somministrati per via endovenosa hanno invece attività peculiari e altamente specifiche. Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato con bersaglio sui linfociti sia B che T CD 20+, con rapida eliminazione delle medesime sottopopolazioni ad esclusione delle plasmacellule (effetto depletivo). L’effetto è di sensibile riduzione nel numero dei linfociti, sia di tipo B sia di tipo T [8].

Alemtuzumab è invece un anticorpo monoclonale IgG1 che si lega alla proteina umana CD52 (12 aminoacidi) espressa in misura maggiore sui linfociti T e B e in misura minore su monociti, macrofagi ed eosinofili. Un’espressione minore o addirittura assente è sulle cellule natural killer (NK), sulle plasmacellule, sui granulociti neutrofili e sulle cellule staminali ematologiche. La terapia induce una deplezione profonda, selettiva e a lungo termine dei linfociti circolanti, meno pronunciata in quelli localizzati negli organi liinfoidi secondari (linfonodi, milza e midollo osseo) [9].

Alla luce di questi dati appare chiaro che i pazienti affetti da sclerosi multipla che utilizzano farmaci ad attività immunosoppressiva siano più a rischio di poter contrarre nuove infezioni, e in questo periodo di pandemia da Coronavirus le raccomandazioni che sono state raccolte e indirizzate specificamente a chi è in terapia con farmaci di seconda linea sono estese a tutte le Regioni italiane e possono essere riassunte in questi punti.

Vanno in particolare valutate le necessità di iniziare un farmaco a effetto sul sistema immunitario, in particolare discutendo con il proprio neurologo i possibili rischi (a confronto dei benefici) di una cura che possa esporre maggiormente a infezioni. Ciò vale per i farmaci di seconda linea ad assunzione orale (fingolimod) come anche per alcuni composti di prima linea quali dimetil-fumarato e teriflunomide. A maggior ragione ciò vale per i farmaci immunosoppressori a somministrazione endovenosa quali ad esempio alemtuzumab e ocrelizumab, o anche per cladribina a somministrazione orale. È evidente che le scelte devono essere condivise con il paziente e individualizzate in base alla storia clinica dello stesso, ma anche solo il considerare sia il trasferimento dal domicilio all’ospedale sia l’ingresso in un’area a rischio elevato di infezione come il presidio sanitario come fattori ipotetici in grado di aumentare il rischio di contagio può fare ragionevolmente indirizzare le modalità della scelta finale a favore di un rinvio temporaneo dell’inizio della cura. Ciò vale anche per chi è già in terapia con questi composti (alemtuzumab, cladribina, ocrelizumab) e deve praticare una seconda o ulteriori dosi: utile in tal senso un ritardo nella somministrazione che potrebbe arrivare (salvo eccezioni particolari) fino a un mese da quella programmata. Vanno inoltre rinforzate le misure di cautela, cercando di ridurre al minimo i contatti e mantenendo nell’eventualità una protezione adeguata (guanti e mascherine).

Valgono ovviamente tutte le regole generali per cercare di evitare il contagio da Coronavirus anche da parte dei familiari dei pazienti che sono in cura con farmaci in grado di ridurre il valore dei linfociti. Ciò risulta ancor più importante se il paziente è di età superiore ai 60 anni e se sono presenti altre patologie concomitanti di tipo cardiologico o polmonare.

Riguardo l’attività lavorativa, sono in corso trattative tra il governo e l’AISM per cercare di meglio circostanziare ed emendare alcune note del Decreto n. 18 del 17 marzo 2020, a favore dell’estensione della durata dei permessi retribuiti, delle misure urgenti per la tutela del periodo di sorveglianza attiva e soprattutto per la possibilità di usufruire del lavoro a domicilio. Tale condizione (cosiddetto lavoro agile) è da definirsi come la modalità ordinaria di svolgimento della prestazione lavorativa in modo tale da limitare la presenza di personale negli uffici. In quest’ultimo caso, in accordo con quanto riportato dalle indicazioni disposte dalla Società Italiana di Neurologia del 16 marzo 2020, è da considerare la possibilità di emendamento dell’articolo 39 con modifica del comma 2 per riconoscere anche ai soggetti con gravi patologie o con rischio di immunodepressione il diritto al lavoro agile per poter assicurare la possibilità di permanere in un ambiente domiciliare protetto.

In conclusione, il già elevato grado di attenzione che viene posto nel controllo dei pazienti in terapia con farmaci di seconda linea deve essere ancor più puntuale e circostanziato in questo particolare periodo. A maggior ragione, è necessario mantenere e perseguire un rapporto medico-paziente costruttivo e aperto, che permetta di saper cogliere (oltre ai risvolti prettamente medici) le difficoltà psicologiche e il disagio ambientale che l’attuale momento storico può far emergere.

Dr. Bruno Colombo  - Centro Sclerosi Multipla, Dipartimento di Neurologia, Università Vita-Salute, Ospedale San Raffaele, Milano

Bibliografia

  1. Fenu G, Lorefice L, Frau F, et al. Induction and escalation therapies in multiple sclerosis. Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry 2015;14(1):26-34.
  2. Klotz L, Havla J, Schwab N, et al. Risks and risk management in modern multiple sclerosis immunotherapeutic treatment. Ther Adv Neurol Disord 2019 Apr 1;12:1756286419836571.
  3. Brod S. MS and related disorders 2020;(40);1-4.
  4. Kasper LH, Reder AT. Immunomodulatory activity of interferon-beta. Ann Clin Transl Neurol 2014;(1):622-31.
  5. Fox RJ,Chan A, Gold R, et al. Characterizing absolute lymphocyte count profiles in dimethyl fumarate–treated patients with MS. Neurol Clin Pract 2016;(6):220-29.
  6. Confavreux C, O’Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014;(13):247-56.
  7. Von Kutzleben S, Pryce G, Giovannoni G, Baker D. Depletion of CD52-positive cells inhibits the development of central nervous system autoimmune disease, but deletes an immune-tolerance promoting CD8 T-cell population. Implications for secondary autoimmunity of alemtuzumab in multiple sclerosis. Immunology 2017;(150):444-55.
  8. Greenfield AL, Hauser SL. B-cell therapy for multiple sclerosis: entering an era. Ann Neurol 2018;(83):13-26.
  9. Gaitan MI, Ysrraelit MC, Correale J. Neutropenia in patients with multiple sclerosis treated with alemtuzumab. JAMA Neurol 2017;(74):1143-4.