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La terapia della sclerosi multipla pediatrica

Parere degli esperti |time pubblicato il
La terapia della sclerosi multipla pediatrica

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Sebbene la maggior parte dei casi di sclerosi multipla, una patologia cronica autoimmune associata a infiammazione del sistema nervoso centrale (SNC) con distruzione della mielina e danno assonale, si manifesti in giovani adulti, circa il 3-5% dei pazienti presenta un inizio di malattia inferiore ai 18 anni [1,2].La diagnosi e il trattamento della sclerosi multipla pediatrica ha fatto notevoli progressi dalle prime linee guida diagnostiche pubblicate nel 2007; tuttavia tale forma rappresenta una difficile sfida per i neurologi [3]. Quindi c’è bisogno di una continua evoluzione per quanto riguarda i trattamenti capaci di modificare il decorso della malattia pediatrica.

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Terapie

Da settembre 2018, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato diversi trattamenti modificanti il decorso, con 12 farmaci per la sclerosi multipla dell’adulto. Il solo con indicazione pediatrica, nel maggio 2018, è fingolimod, analogo strutturale della sfingosina endogena che agisce come modulatore del recettore della sfingosina 1-fosfato. Per esplicare il suo meccanismo d’azione il farmaco ha bisogno di essere fosforilato in fosfo-fingolimod, il quale agisce sequestrando i linfociti nei linfonodi bloccandone la risposta autoimmune. Fingolimod può essere utilizzato in adolescenti che abbiano compiuto 10 anni con forme di sclerosi multipla recidivanti. Molte nuove terapie sono state approvate per il trattamento della sclerosi multipla nell’adulto: teriflunomide è stata approvata nel 2012, dimetil fumarato nel 2013 [4], ocrelizumab endovena (ev) nel 2017 [5], cladribina nel 2018[6]; pochi invece sono gli studi che hanno valutato rituximab, dimetil fumarato, mitoxantrone e ciclofosfamide, azatioprina, alemtuzumab, ocrelizumab o interferone (IFN) peghilato beta1a nella popolazione pediatrica.

Trattamento della ricaduta

Per quanto concerne le riacutizzazioni di malattia, i dati clinici ci dimostrano che il trattamento preferenziale si è dimostrato il metilprednisolone (MP) endovena, di solito a una dose da 20 mg/kg/die a 30 mg/kg/die (massimo 1 g) per una durata variabile da 3 a 5 giorni, oppure il MP orale a una dose di 500 mg per 5 giorni. Un recente studio randomizzato multicentrico controllato e una metanalisi hanno dimostrato che MP orale ha la stessa efficacia di MP ev ed è ben tollerato e sicuro [7].

Terapie modificanti il decorso

L’obiettivo del trattamento della sclerosi multipla è stato a lungo rivolto a ridurre le recidive, la progressione delle disabilità, e l’aumento delle lesioni in risonanza magnetica per immagine (RMI). Un concetto relativamente recente è stato proposto come nuovo obiettivo terapeutico: quello di ottenere “la non evidenza dell’attività di malattia”, definita dall’assenza di recidive cliniche, di nuove lesioni o di confermata progressione della disabilità neurologica. Nella pratica clinica, una “minima evidenza di attività patologica” è stata proposta come target più accettabile del trattamento, soprattutto in ragazzi in cui la malattia è più attiva rispetto agli adulti.

L’inizio tempestivo di una terapia modificante il decorso (DMT) di prima linea è raccomandata dal Gruppo Studi Internazionale di Sclerosi Multipla Pediatrica, ma non è chiaro all’esordio di malattia quali pazienti saranno soggetti a un alto tasso di ricaduta [8,9]. Ulteriore criterio per l’inizio tempestivo della terapia è l’elevato tasso di disfunzione cognitiva in pazienti con sclerosi multipla pediatrica oltre alla rapida progressione dell’atrofia cerebrale in maniera età-dipendente [10]. La maggior parte dei dati proviene da studi open-label o studi retrospettivi. L’efficacia dei farmaci di prima linea è approssimativamente uguale e consiste in una riduzione che va dal 30% al 40% del tasso di ricaduta [9].

I pazienti necessitano di monitoraggio sia per la tolleranza sia per l’efficacia del trattamento e ciò si valuta tramite il controllo clinico ogni 3-6 mesi e tramite controllo neuroradiologico con una RMI ogni 6-12 mesi. La RM è utilizzata per monitorare la risposta al trattamento e per la valutazione delle lesioni asintomatiche. Le linee guida del Gruppo Studi Internazionale della Sclerosi Multipla Pediatrica propongono scansioni semestrali a 6 mesi dopo l’inizio di una nuova terapia per monitorare precocemente un fallimento terapeutico.

Si parla di fallimento del trattamento se vi sono recidive e nuove lesioni in T2 alla RM in pazienti completamente aderenti alle terapie a dosi complete per un periodo di tempo sufficiente a garantire l’efficacia del farmaco [9]. In caso di fallimento della terapia, specialmente quando le recidive cliniche si sono verificate e/o aumentano in numero, dovrebbe essere considerata la possibilità di usare una terapia di seconda linea. Poiché l’insorgenza della sclerosi multipla pediatrica ha caratteristiche di elevata attività, oltre il 60% richiederà l’utilizzo di una terapia più efficace. In un recente studio controllato randomizzato, comparando fingolimod con IFN-beta1a intramuscolo, fingolimod era associato a un più basso tasso di recidiva e a un minor accumulo di lesioni alla RM per un periodo di oltre 2 anni; comunque, anche con un trattamento efficace, spesso i bambini continuano a presentare recidive e nuove lesioni [11]. Le DMT di seconda linea sono generalmente più efficaci, ma sono associate a maggiori effetti collaterali. La decisione su quale terapia iniziare dipenderà da molti fattori, inclusi la severità e la frequenza di recidive, il management della terapia proposta e il profilo degli effetti collaterali. Infine, la decisione va presa in collaborazione con tutta la famiglia del paziente.

I problemi maggiori sul trattamento della sclerosi multipla pediatrica includono l’aderenza e la tolleranza alla terapia. L’insorgenza della sclerosi multipla durante l’adolescenza probabilmente contribuisce a questo problema, così come le pressioni sociali rendono difficile l’essere “diverso”. Dal 37% al 47% dei bambini auto-riferiscono una non-aderenza (non prendono i farmaci per >20% del mese precedente [12,13]). Lo studio FUTURE ha valutato l’autosomministrazione dell’IFN-beta1a sottocutaneo con un autoiniettore in un gruppo di 50 pazienti di età compresa tra i 12 e i 16 anni; è stato riscontrato un complessivo significativo miglioramento nella qualità di vita dei pazienti auto-riferiti e genitori-riferiti [14].

L’efficacia a lungo termine delle terapie è difficile da valutare a causa del piccolo numero dei giovani pazienti e del relativo vasto numero di pazienti che cambiano terapia. Comunque, i risultati degli studi sulle terapie a lungo termine hanno dimostrato una riduzione annuale del tasso di recidiva in pazienti pretrattati [15]; infatti i pazienti sottoposti a terapia preventiva hanno tassi di recidiva annuali che scendono da 1,9-3,2 a 0,04-0,9 [16].

I fattori prognostici sono stati difficili da definire. Come discusso sopra, il concetto della sclerosi multipla in fase molto attiva identifica i pazienti che più probabilmente necessitano della terapia di seconda linea. Ci sono opinioni contrastanti in letteratura su come l’età, all’inizio della terapia, influenzi la prognosi.

Un recente studio ha dimostrato che iniziare il trattamento a un’età inferiore a 12 anni è l’unico fattore che conduce a risultati positivi. Un altro studio ha dimostrato che un tempo inferiore a un anno tra il primo e il secondo attacco è un fattore prognostico negativo [17], tuttavia approssimativamente l’80% dei bambini con sclerosi multipla avrà comunque una ricaduta nel primo anno di malattia.

Infine, due recenti studi in cui i giovani pazienti hanno ricevuto tempestivamente la terapia hanno dimostrato punteggi di disabilità globale tra i più bassi riscontrati in letteratura. Uno studio ha incluso 97 pazienti con una durata media del follow-up di 12 anni e 6 mesi; l’89% dei pazienti ha avuto nella scala della disabilità EDSS un punteggio massimo di 3,5 alla fine dello studio [18]. Un altro studio ha paragonato i pazienti pediatrici con sclerosi multipla trattati nel 2005 con quelli trattati nel 2015. I risultati hanno dimostrato che il tasso di recidiva nei pazienti trattati nel 2015 si è ridotto del 46% e il punteggio nella EDSS si è ridotto del 44% [19]. Inoltre, il 44% del gruppo del 2015 aveva ricevuto una terapia di seconda linea.

Linee guida del trattamento

Tre sono le dichiarazioni di consenso che forniscono una raccomandazione per un trattamento farmacologico per pazienti con sclerosi multipla pediatrica. Queste includono IPMSSG Consensus Statement (2012) [20], Expert Consensus in Europe (2010) [21] e Consensus of US Neurologists (2011) [22], e sono state pubblicate tutte prima della revisione delle linee guida del trattamento. In base a questi criteri, la terapia di prima linea suggerita include IFN-beta1a intramuscolo o sottocutaneo, IFN-beta1b o glatiramer acetato. Natalizumab, ciclofosfamide e rituximab sono suggeriti per il passaggio dalla terapia di prima linea a quella di seconda linea. Teriflunomide, dimetil fumarato, alemtuzumab, ocrelizumab e fingolimod sono menzionati come trattamento opzionale di seconda linea. Tuttavia, data l’alta percentuale di ricadute dopo trattamento con IFN-beta intramuscolo, sulla base dello studio che lo compara con il fingolimod [23] si può pensare che il trattamento di prima linea nella sclerosi multipla pediatrica sia meno efficace e debba essere riconsiderato, anche perché queste linee di trattamento sono state pubblicate più di 6 anni fa, prima delle più recenti linee guida diagnostiche. Ad esempio, recentemente sono stati identificati anticorpi anti-MOG che sono più frequenti nei pazienti pediatrici in un inizio di encefalomielite acuta disseminata o di neurite ottica rispetto ai pazienti con sclerosi multipla e ciò dovrebbe essere considerato per fare diagnosi differenziale con queste altre patologie demielinizzanti [24].

Conclusioni

In conclusione, nonostante i numerosi progressi nel trattamento della sclerosi multipla nell’adulto, pochi sono gli studi clinici svolti nell’ambito pediatrico e l’unico che ha trovato validità riguarda l’approvazione di fingolimod dalla FDA, tant’è che evidenze cliniche suggeriscono che potrebbe essere considerato come trattamento di prima scelta nei pazienti pediatrici a discapito dell’IFN-beta. Comunque, il trattamento dovrà essere sempre basato sul singolo individuo, soprattutto in un ambito, quello pediatrico, ancora molto poco conosciuto.

Damiano Paolicelli - Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Neuroscienze ed Organi di Senso, Azienda Universitaria Ospedaliera Consorziale – Policlinico di Bari

Bibliografia

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