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La storia naturale della sclerosi multipla

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La storia naturale della sclerosi multipla

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Studi sistematici di storia naturale sono stati condotti per poche malattie croniche. La sclerosi multipla è un'eccezione.

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Poiché la descrizione della storia naturale di una malattia è alla base di tutti gli studi scientifici è essenziale che la descrizione sia accurata. Ci sono state molte pubblicazioni sulla storia naturale della sclerosi multipla.

Inizialmente i database dei pazienti erano derivati da una pratica clinica di singoli clinici interessati alla sclerosi multipla, in particolare nel Regno Unito e in Scandinavia. Tali studi sono stati importanti ma avevano la limitazione di comprendere gruppi di pazienti altamente selezionati e rappresentavano quindi una selezione non casuale della coorte totale dei casi di sclerosi multipla. Studi successivi furono condotti su popolazioni più ampie ma comunque spesso limitate a pazienti ospedalieri [1]. Per ottenere un campione vero da cui ricavare informazioni accurate sulla storia naturale della sclerosi multipla è necessaria una popolazione geograficamente definita. È a tal fine che sono stati successivamente sviluppati ampi database, in particolare in Ontario e in Scandinavia. Sono stati pubblicati numerosi studi sia dal gruppo canadese che dalla Scandinavia [2-4].

La sclerosi multipla può seguire modelli molto diversi di evoluzione e tassi variabili di accumulo di disabilità. Ciò solleva il problema se rappresenta una o più malattie distinte. Potrebbe esserci molto da imparare su questo argomento dal controllo dettagliato della storia naturale della malattia. Il decorso della sclerosi multipla può essere considerato come espressione di due fenomeni clinici, recidive di sintomi neurologici acuti, che si concludono con una remissione parziale o completa, e progressione, che si riferisce al peggioramento costante e irreversibile di sintomi e segni nell'arco di 6 mesi.

A sua volta, questa analisi porta nell'equazione l'interazione tra due attività biologiche: infiammazione e degenerazione. Vi sono prove evidenti che le ricadute sono principalmente l'espressione di infiammazione acuta, focale, diffusa e ricorrente che si verifica all'interno del sistema nervoso centrale [5]. Vi sono anche prove crescenti con studi di patologia e con tecniche di RM che la progressione e l'accumulo di disabilità sono in correlazione con la precoce e diffusa perdita assonale cronica e progressiva, che è il segno distintivo del processo neurodegenerativo nella sclerosi multipla [6-18].

Per l'85% dei pazienti, le recidive sono l'espressione clinica esclusiva della sclerosi multipla durante i primi anni della malattia e questo definisce la fase recidivante-remittente della malattia. In una proporzione di questi pazienti che aumenta con la durata della malattia, il decorso della sclerosi multipla si converte in una fase progressiva secondaria. Per il 15% dei pazienti, la fase progressiva è priva di una precedente fase recidivante-remittente. Nel 40% dei pazienti sono presenti recidive durante la fase progressiva primaria o secondaria della malattia [12].

La forma più comune di sclerosi multipla è la forma relapsing-remitting (SMRR). Questa forma evolve dopo un attacco isolato di demielinizzazione caratterizzato da un’infiammazione mono- o multifocale e da vari gradi di lesione assonale. La malattia ha un periodo asintomatico di durata sconosciuta che precede la presentazione iniziale con una sindrome isolata. Dopo la sindrome di presentazione, i pazienti hanno un decorso variabile. La maggior parte continua ad avere ricadute a un ritmo molto variabile, alcune con remissione completa e altre con accumulo graduale di deficit.

La forma secondaria progressiva (SMSP) si evolve dalla forma SMRR dopo un periodo altamente variabile; si ritiene che l'evoluzione sia il risultato della sovrapposizione della lesione assonale progressiva che ha superato la soglia clinica. Molti studi di storia naturale hanno esaminato i predittori del decorso della malattia in pazienti con sclerosi multipla clinicamente definita come definito dai criteri di Poser. Questi studi potrebbero non applicarsi direttamente alla previsione del decorso della malattia nel periodo asintomatico o alla presentazione iniziale con una sindrome demielinizzante isolata.

Precedenti studi di storia naturale e fattori prognostici nella sclerosi multipla hanno utilizzato la scala di Kurtzke per la disabilità (EDSS) per valutare l'accumulo di disabilità nel tempo [19]. L'EDSS è una scala sensibile della disabilità correlata alla deambulazione ma è insensibile ad alcune altre disfunzioni come i disturbi cognitivi. La disfunzione cognitiva sembra correlarsi meglio con il volume delle lesioni cerebrali [20]. Una task force della National Multiple Sclerosis Society ha proposto una nuova valutazione clinica, il Multiple Sclerosis Composite Functional (MSFC), per ovviare alla mancanza di sensibilità, riproducibilità nel rilevamento della compromissione cognitiva dell’EDSS [11]. Oltre a rilevare il deterioramento cognitivo, la MSFC si correla meglio dell'EDSS con il volume delle lesioni alla risonanza magnetica (RM) [21,22,23].

Nonostante alcuni svantaggi dell'EDSS, diversi studi hanno utilizzato la scala per valutare i fattori prognostici nella progressione della disabilità. Tempi più brevi per raggiungere livelli avanzati di disabilità (in genere EDSS 6), sono stati riscontrati per i maschi, età avanzata all'esordio [24], la presenza di sintomi motori, cerebellari o sfinterici all’esordio; malattia multifocale (polisintomatica) all'esordio; attacchi frequenti entro i primi 5 anni; breve intervallo tra i primi due attacchi; poco tempo per raggiungere un livello EDSS 4; e un decorso progressivo [1,25-33].

I fattori che sembrano determinare la progressione o l'accumulo di disabilità nel tempo sembrano essere importanti fino al raggiungimento di un livello di disabilità di EDSS 4. Dopo questo punto il decorso è indipendente dai fattori predittivi di base [12]. Pertanto, il decorso nei primi 5 anni di solito può prevede l’outcome futuro. Tuttavia, questo non è sempre vero e casi apparentemente benigni possono sviluppare una malattia progressiva [34].

Negli ultimi 50 anni, l'aspettativa di vita media alla nascita è aumentata globalmente di quasi 20 anni; 13 anni nella sola Europa (World Health Statistics 2008). Allo stesso modo, la probabilità di sopravvivenza è aumentata nella sclerosi multipla, sebbene rimanga circa 10 anni più breve del previsto dalla popolazione generale colpita, sulla base dei risultati di un registro danese [35]. Un aumento del rischio di morte triplo nella sclerosi multipla durante il periodo di studio, rispetto alla popolazione generale, è stato riportato in alcuni studi (esordio sclerosi multipla 1949-1996, seguito fino al 2000, n=9881) [35]; South Glamorgan, Galles, Regno Unito (pazienti prevalenti nel 1985, seguiti fino al 2006, n=369); e Contea di Hordaland, Norvegia occidentale (esordio sclerosi multipla 1953-2003, n=878) [36) sebbene esista una certa variabilità [37].

La sclerosi multipla benigna rappresenta comprensibilmente l’outcome desiderato della malattia. Esistono oltre 10 diverse definizioni di sclerosi multipla benigna, la più comune delle quali è l'EDSS 3 dopo 10 anni di durata della malattia [38,39]. Usando questa definizione, in uno studio di popolazione, il 30% dei pazienti è stato considerato benigno. In un gruppo di i pazienti con sindrome clinicamente isolata, di quelli che hanno successivamente sviluppato la sclerosi multipla definita nei successivi 20 anni, il 39% (26/67) sono stati considerati benigni (EDSS 3) [40]. I predittori positivi di sclerosi multipla benigna rimangono non identificabili, sebbene uno studio abbia evidenziato che le donne, quelle più giovani all'esordio e quelle senza sintomi di insorgenza motoria avevano maggiori probabilità di essere considerate benigne ad un certo punto della loro malattia [39].

Il contrario di benigna è la sclerosi multipla maligna, anche se sono relativamente poco noti i dati sulla sua insorgenza e sull’epidemiologia di questo decorso. È interessante notare che HLA-DRB1 * 01 o una regione strettamente collegata appare sottorappresentata nella sclerosi multipla maligna (EDSS 6 entro 5 anni; n=51) [41].

Numerosi importanti progressi sono stati fatti nella comprensione della storia naturale della sclerosi multipla; i risultati incidono sulla prognosi dei pazienti, influenzano la progettazione delle sperimentazioni cliniche e influenzano il modo in cui pensiamo alla sclerosi multipla.

Nonostante i progressi, molte domande rimangono senza risposta.

Sebbene esistano differenze metodologiche tra gli studi, il motivo per cui i risultati sono così disparati rimane ancora da comprendere; nel corso del tempo potrebbero essersi verificati cambiamenti nella progressione della malattia, ma non è possibile escludere differenze metodologiche. È necessario il consenso sugli approcci metodologici. La sclerosi multipla è anche una malattia poliedrica, tale che l'uso di diverse misure di esito in studi di popolazione sarebbe prezioso per fornire un quadro più comprensivo.

Le interazioni con fattori ambientali/modificabili che potrebbero influenzare il decorso della sclerosi multipla (come fumo, infezioni, obesità, comorbilità, esercizio fisico, esposizione alla luce solare, dieta o stato della vitamina D) non sono state sufficientemente studiate, ma l'incorporazione in ampi studi longitudinali sarebbe utile per una migliore comprensione della storia naturale. Gli studi di storia naturale hanno anche applicazioni aggiuntive non ancora sfruttate, come la possibile identificazione di farmaci comunemente usati (ad esempio antidepressivi o statine) che potrebbero influenzare il decorso della malattia della sclerosi multipla.

Infine, sebbene l'uso diffuso di farmaci immunomodulatori per la sclerosi multipla preannunci potenzialmente la nostra ultima opportunità di esaminare la vera storia naturale della sclerosi multipla, ciò non dovrebbe scoraggiare un attento monitoraggio dei pazienti nella pratica clinica poiché molte domande rimangono ancora senza risposta, compreso l'impatto dei farmaci immunomodulanti sulla progressione della disabilità a lungo termine.

Rocco Totaro - Centro Malattie Demielinizzanti, Ospedale San Salvatore, L’Aquila

Bibliografia

  1. Confavreux C, Aimard G, Devic M. Course and prognosis of multiple sclerosis assessed by the computerized data processing of 349 patients. Brain 1980;103:281-300.
  2. Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 1. Clinical course and disability. Brain 1989;112:133-46.
  3. Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 2. Predictive value of the early clinical course. Brain 1989;112:1419-28.
  4. Runmarker B, Andersen O. Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up. Brain 1993;116:117-34.
  5. Youl BD, Turano G, Miller DH, et al. The pathophysiology of acute optic neuritis. An association of gadolinium leakage with clinical and electrophysiological deficits. Brain 1991;114:2437-50.
  6. Evangelou N, Esiri MM, Smith S, et al. Quantitative pathological evidence for axonal loss in normal appearing white matter in multiple sclerosis. Ann Neurol 2000;47:391-5.
  7. Losseff NA, Wang L, Lai HM, et al. Progressive cerebral atrophy in multiple sclerosis. A serial MRI study. Brain 1996;119:2009-19.
  8. Losseff NA, Webb SL, O’Riordan JI, et al. Spinal cord atrophy and disability in multiple sclerosis. A new reproducible and sensitive MRI method with potential to monitor disease progression. Brain 1996;119:701-8.
  9. Fu L, Matthews PM, De Stefano N, et al. Imaging axonal damage of normal-appearing white matter in multiplesclerosis. Brain 1998;121:103-13.
  10. Arnold DL. Magnetic resonance spectroscopy: imaging axonal damage in MS. J Neuroimmunol 1999;98:2-6.
  11. Rudick R, Antel J, Confavreux C, et al. Clinical outcomes assessment in multiple sclerosis. Ann Neurol 1996;40:469-79.
  12. Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, et al. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000;343:1430-8.
  13. P. A. Brex et al. Detection of ventricular enlargement in patients at the earliest clinical stage of MS. Neurology Apr 2000, 54 (8) 1689-1691
  14. N. C. Fox et al. Progressive cerebral atrophy in MS. A serial study using registered, volumetric MRI. Neurology Feb 2000, 54 (4) 807-812
  15. C. Tortorella et al. A magnetization transfer histogram study of normal-appearing brain tissue in MS. Neurology Jan 2000, 54 (1) 186
  16. O. Ciccarelli et al. Investigation of MS normal-appearing brain using diffusion tensor MRI with clinical correlations. Neurology Apr 2001, 56 (7) 926-933
  17. A. Traboulsee et al. Normal-appearing brain tissue MTR histograms in clinically isolated syndromes suggestive of MS. Neurology Jul 2002, 59 (1) 126-128
  18. M. Filippi et al. Evidence for widespread axonal damage at the earliest clinical stage of multiple sclerosis. Brain, Volume 126, Issue 2, February 2003, Pages 433–437
  19. Kurtzke JF. Rating neurological impairment in MS: an Expanded Disability Status Scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444-52.
  20. Hohol MJ, Guttmann CR, Orav J, et al. Serial neuropsychological assessment and magnetic resonance imaging analysis in multiple sclerosis. Arch Neurol 1997;54:1018-25.
  21. Kalkers NF, Bergers L, de Groot V, et al. Concurrent validity of the MS functional composite using MRI as a biological disease marker. Neurology 2001;56:215-9.
  22. Rudick RA, Cutter G, Baier M, et al. Use of the Multiple Sclerosis Functional Composite to predict disability in relapsing MS. Neurology 2001;56:1324-30.
  23. Kalkers NF, Bergers E, Castelijns JA, et al. Optimizing the association between disability and biological markers in MS. Neurology 2001;57:1253-8.
  24. Bolay H, Karabudak R, Tacal T, et al. Balo’s concentric sclerosis: report of two patients. J Neuroimaging 1996;6:98-103.
  25. Kurtzke JF, Beebe GW, Nagler B, et al. Studies on the natural history of multiple sclerosis. Early prognostic features of the later course of the illness. J Chronic Dis 1977;30:819-30.
  26. Phadke JG. Clinical aspects of multiple sclerosis in north-east Scotland with particular reference to its course and prognosis. Brain 1990;113:1597-628.
  27. Weinshenker BG, Rice GP, Noseworthy JH, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. III. Multivariate analysis of predictive factors and models of outcome. Brain 1991;114:1045-56.
  28. Riise T, Gronning M, Fernandez O, et al. Early prognostic factors for disability in multiple sclerosis, a European multicenter study. Acta Neurol Scand 1992;85:212-8.
  29. Myhr KM, Riise T, Vedeler C, et al. Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variable important for the ability to walk and awarding of disability pension. Mult Scler 2001;7:59-65.
  30. Rodriguez M, Siva A, Ward J, et al. Impairment, disability and handicap in multiple sclerosis: a population based study in Olmsted County, Minnesota. Neurology 1994;44:28-33.
  31. Levic ZM, Dujmovic I, Pekmezovic T, et al. Prognostic factors for survival in multiple sclerosis. Mult Scler 1999;5:171-8.
  32. B. Runmarker et al. Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up. Brain, Volume 116, Issue 1, February 1993, Pages 117–134
  33. O. Kantarci et al. Survival and predictors of disability in Turkish MS patients. Turkish Multiple Sclerosis Study Group (TUMSSG). Neurology. 1998 Sep;51(3):765-72
  34. Thompson AJ. Benign multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:138.
  35. Bronnum-Hansen H, Koch-Henriksen N, Stenager E. Trends in survival and cause of death in Danish patients with multiple sclerosis. Brain 2004;127:844-850.
  36. Grytten Torkildsen N, Lie SA, Aarseth JH, Nyland H, Myhr KM. Survival and cause of death in multiple sclerosis: results from a 50-year follow-up in Western Norway. Mult Scler 2008;14:1191-1198.
  37. Ragonese P, Aridon P, Salemi G, et al. Mortality in multiple sclerosis: a review. Eur J Neurol 2008;15:123-7.
  38. Costelloe L, Thompson A, Walsh C, et al. Long-term clinical relevance of criteria for designating multiple sclerosis as benign after 10 years of disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:1245-8.
  39. Sayao AL, Devonshire V, Tremlett H. Longitudinal follow-up of “benign” multiple sclerosis at 20 years. Neurology 2007;68:496-500.
  40. Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, et al. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008;131:808-17.
  41. De Luca GC, Ramagopalan SV, Herrera BM, et al. An extremes of outcome strategy provides evidence that multiple sclerosis severity is determined by alleles at the HLA-DRB1 locus. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:20896-901.