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Sono certa che la vita quotidiana e le prospettive dei malati di sclerosi multipla miglioreranno nell'immediato futuro

Intervista

PUBBLICATO

Sono certa che la vita quotidiana e le prospettive dei malati di sclerosi multipla miglioreranno nell'immediato futuro

Introduzione del Direttore della Fondazione Cesare Serono - Dott. Gianfranco Conti

Questa con la Prof.ssa Alessandra Lugaresi, responsabile del Centro Sclerosi Multipla di Chieti, è un'intervista importante perché tesa a fare il punto su quanto oggetto di ricerca e dibattito in merito ad una patologia di così grande rilevanza come, appunto, la sclerosi multipla. Con la professoressa abbiamo toccato tutti gli aspetti della malattia ed in particolare diagnosi e trattamento. Questo momento di confronto con la prof.ssa Lugaresi rientra nella logica della Fondazione Cesare Serono, che ha nelle evidenze scientifiche e nella pluralità  di pensiero i principi ispiratori ed in quest'ottica intendiamo toccare nei prossimi mesi i temi più importanti della ricerca, volta a dare nei vari campi le risposte che le persone auspicano e attendono.

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Alla luce di quanto la prof.ssa Lugaresi ci ha detto, colgo un messaggio di forte speranza per i soggetti affetti da sclerosi multipla. Infatti, molte sono le ricerche in corso sia per quanto concerne la diagnosi che la terapia, e da queste ricerche siamo certi che avremo risposte che permetteranno di migliorare l'armamentario a disposizione della classe medica per trattare una patologia così importante. Nel frattempo, però, si può contare su soluzioni terapeutiche che permettono di trattare efficacemente la sclerosi multipla in molti pazienti.

Infine, faccio mio l'auspicio della prof.ssa Lugaresi per un rapporto medico paziente sempre più improntato su fiducia e collaborazione, condizione necessaria per una gestione efficace di una patologia così importante.

Intervista

A proposito delle possibili cause della sclerosi multipla, partendo dalla genetica per arrivare a meccanismi di danno ai tessuti del sistema nervoso centrale che sono stati proposti recentemente, quali pensa che siano i campi di ricerca che hanno maggiore "spessore" scientifico e che potranno fornire risultati concreti per migliorare la gestione clinica della sclerosi multipla?

La domanda è estremamente complessa. Provo a rispondere singolarmente sui vari punti sollevati.

Quanto alla genetica, credo siano molto promettenti gli studi di farmacogenomica, ossia la scienza che si propone di individuare i pazienti che risponderanno meglio ad una certa terapia, ancor prima di utilizzarla nel singolo. In tal modo si potrebbero evitare sia tossicità  gravi che periodi di trattamento privi di risultati apprezzabili per il malato.

Sempre relativamente ai fattori genetici, considerato che la malattia colpisce soggetti in età  fertile, anche stabilire il rischio su base genetica dei familiari consanguinei di sviluppare la malattia è di estrema importanza.

Per quanto concerne i meccanismi causali della malattia, recentemente l'attenzione dei ricercatori, dei mezzi di comunicazione e dei pazienti si è concentrata su diversi filoni di ricerca che cercherò di esaminare singolarmente. Trattandosi di teorie nuove le evidenze scientifiche sono solo preliminari e richiedono una rigorosa verifica tramite studi controllati (ossia nei quali si eviti che medico e paziente vengano suggestionati dal fascino della novità ). È anche molto importante che gli studi di conferma delle nuove teorie si basino su tecniche diagnostiche standardizzate e condivise.

Per quel che concerne la carenza di vitamina D, il punto cruciale, come emerso dal simposio del gruppo di Studio SIN (Società  Italiana di Neurologia) sulla Sclerosi Multipla, tenutosi a Catania a fine ottobre 2010, è rappresentato dalla mancata standardizzazione delle tecniche di dosaggio della vitamina e dalla difficoltà  di stabilire quali siano realmente i valori di riferimento al disotto dei quali si configuri un maggiore rischio di malattia. Affascina l'ipotesi che l'aumentata prevalenza nelle donne, e non negli uomini, della sclerosi multipla, verificatasi negli ultimi decenni, corrisponda ad un cambiamento nello stile di vita femminile. La minor esposizione al sole, e quindi, una minore metabolizzazione dei precursori della vitamina D avrebbe come effetto finale la carenza di quest'ultima, implicata nei meccanismi dell'autoimmunità .

Relativamente all'insufficienza venosa cronica (CCSVI: Chronic Cerebro-Spinal Venous Insufficiency), l'argomento forse più "caldo" del momento, il punto cruciale è quello della standardizzazione della metodica diagnostica. Esistono ancora forti incertezze sul ruolo causale (o di concausa) della CCSVI nella sclerosi multipla. La presunta efficacia del trattamento di angioplastica (dilatazione dei tratti "malformati" del sistema venoso di ritorno dal cervello e midollo spinale) è prevalentemente di tipo aneddotico, fatta eccezione per le sperimentazioni iniziali del Prof Zamboni, nelle quali tuttavia non era presente un gruppo di controllo ed i pazienti trattati, in molti casi, continuavano anche terapie tradizionali farmacologiche già  in corso. Per riconoscere ad un nuovo meccanismo un ruolo rilevante nello sviluppo di una malattia è necessario che tale meccanismo sia osservabile con metodiche standardizzate, riproducibili in diversi centri di ricerca e diagnosi su popolazioni di pazienti comparabili. A tutt'oggi, invece, sono state pubblicate evidenze contrastanti. Credo che, nell'arco di circa un anno, potremo avere risposte scientifiche su casistiche significative riguardo alla epidemiologia delle stenosi venose nei soggetti con sclerosi multipla e quindi al ruolo della insufficienza venosa cronica nella patogenesi della sclerosi multipla. E' stata avviata infatti una sperimentazione, promossa da FISM (Fondazione Italiana Sclerosi Multipla), alla quale parteciperà  anche il Centro da me diretto volta a ricercare con opportune metodiche diagnostiche l'effettiva prevalenza della CCSVI, non solo nella sclerosi multipla, ma anche in altre patologie neurologiche degenerative ed infiammatorie, oltre che nella popolazione normale. Per quantificare gli effetti terapeutici della correzione delle stenosi venose, si dovranno attendere invece i risultati di una sperimentazione promossa dalla Regione Emilia-Romagna, ma che si è deciso di estendere a tutto il territorio nazionale per garantire una elevata qualità  dello Studio. Appare cruciale condurre entrambi gli studi in cieco, avvalendosi di specialisti esperti nella sclerosi multipla e nella diagnostica vascolare, a tutela della salute dei pazienti. L'enorme visibilità  mediatica, ancora disgiunta, tuttavia, da adeguate conferme sperimentali, ha condotto ad un entusiasmo a mio avviso eccessivo nei confronti della teoria Zamboni da parte dei pazienti, e rischia di generare un conflitto tra questi ed i neurologi da tempo coinvolti nella diagnosi e cura della sclerosi multipla, necessariamente prudenti. Siamo, purtroppo, avvezzi al fiorire di teorie plausibili, ma sovente non sostenute da solide basi sperimentali, che via via nel tempo sono venute a cadere. Desidero a tal proposito sottolineare come, recentemente, siano stati pubblicati, su riviste di alto valore scientifico (1), dati che sembrerebbero non confermare la presenza di CCSVI nella maggior parte dei soggetti con sclerosi multipla, specie se in fase iniziale di malattia. L'assenza o bassa prevalenza della CCSVI nelle fasi iniziali di malattia, se confermata, suggerirebbe l'assenza di un ruolo causale della CCSVI che, più probabilmente, potrebbe rappresentare un evento secondario alla progressione di malattia ed alla "sclerotizzazione" delle aree infiammatorie. Per sclerotizzazione si intende un irrigidimento con possibile restringimento e deformazione del lume del vaso, conseguenti a danno infiammatorio.

Vorrei, inoltre dedicare attenzione ad un'ulteriore teoria, nata in Italia all'Istituto Superiore di Sanità  e che parrebbe indicare un ruolo patogenetico del virus di Epstein Barr (quello che provoca la mononucleosi, ndr) nella sclerosi multipla. Anche in questo caso i dati di letteratura sono conflittuali, a causa delle differenze nelle metodiche utilizzate per indagare la presenza del virus a livello del liquido cerebro-spinale e dei tessuti cerebrali.

In sintesi, direi che, per tutte le teorie patogenetiche attualmente oggetto di attenzione, occorre giungere prima ad una standardizzazione dei metodi utili a studiarle, per poi raccogliere dati su ampie casistiche. Solo in tal modo si potranno confrontare agevolmente i risultati ottenuti da vari gruppi di ricerca e valutarne l'attendibilità .

È comprensibile che i pazienti con sclerosi multipla abbiano "fretta" di conoscere la "verità " sulle nuove teorie e sulle loro possibili implicazioni. In Medicina, tuttavia, si è abituati e direi "vincolati" alla pazienza e alla lentezza necessarie ad applicare un corretto ed affidabile metodo scientifico. Si è anche consapevoli che talora, grazie ad osservazioni casuali, da parte di ricercatori attenti e non vincolati all'ortodossia, per un fenomeno noto come "serendipity", siano possibili progressi più rapidi nelle conoscenze dei meccanismi patogenetici e nelle cure di varie patologie.

Le tecniche per immagini ed in particolare la risonanza magnetica, hanno avuto in anni recenti un ruolo centrale nella diagnosi e nella verifica nel tempo dell'andamento della malattia. Tali tecniche hanno subito continui progressi, ad esempio con la risonanza magnetica funzionale, e nel frattempo altri esami sono stati sviluppati e proposti come "marcatori" diagnostici e spie del decorso della sclerosi multipla. Quali di essi entreranno nella routine clinica e che benefici porteranno?

Da neurologo che lavora in un ambito universitario, ma in una piccola Regione, l'Abruzzo, confesso che, pur riconoscendo l'elevato valore della risonanza magnetica "non convenzionale" (per esempio funzionale, perfusionale o spettroscopica) nello studio dei meccanismi all'origine di alcune manifestazioni cliniche, sono consapevole dell'enorme difficoltà  che si incontra nell'introdurre le tecniche non convenzionali nella routine diagnostica. Questo è particolarmente vero per le tecniche più complesse, quali la risonanza magnetica funzionale, perfusionale e la spettroscopia di risonanza magnetica, che richiedono un'elaborazione "a posteriori" dei segnali raccolti nel corso dell'esame. Questo è un processo che richiede tecnologie sofisticate, tempo e lavoro, tanto che solo alcune strutture di ricerca le utilizzano per la diagnostica di secondo e terzo livello, vale a dire per approfondimenti diagnostici che rispondono a indicazioni specifiche formulate dai neurologi. Credo, invece, che lo studio delle placche localizzate alla corteccia cerebrale e la loro correlazione con i disturbi della funzione cognitiva presenti nella sclerosi multipla, possano rappresentare un nuovo strumento più maneggevole di monitoraggio della malattia, che potrà  diventare disponibile anche nella routine diagnostica. I maggiori benefici dovrebbero riscontrarsi nell'inquadrare e trattare le forme con minori danni a carico della sostanza bianca e maggior compromissione cognitiva. Anche modi nuovi di analizzare la spettroscopia risonanza magnetica del midollo spinale, in particolare studiando l'atrofia, specie a livello del rigonfiamento cervicale, potranno aiutare a monitorizzare le forme più subdole di sclerosi multipla, in particolare le fasi progressive. Tuttavia, senza l'intervento congiunto delle società  scientifiche interessate (di Neurologia e di Radiologia), per l'elaborazione di un protocollo diagnostico per la sclerosi multipla condiviso e standardizzato, difficilmente sarà  possibile ottenere l'applicazione di tecnologie adeguate e di referti sufficientemente dettagliati, al di fuori delle strutture dedicate alla ricerca sulla sclerosi multipla. È infatti, purtroppo, mia esperienza, nella pratica clinica quotidiana, vedere pazienti che per esigenze organizzative o amministrative, eseguono le spettroscopia risonanza magnetiche di controllo in strutture diverse da un anno all'altro, con apparecchiature diverse e talora di potenza non idonea, con procedure variabili. Tutto questo rende il confronto tra i diversi controlli davvero complesso e difficile seguire l'evoluzione nel tempo della malattia.

Se riusciremo ad ottenere valutazioni più omogenee, che includano alcune sequenze non convenzionali, potremo sicuramente migliorare la nostra capacità  di individuare tempestivamente le forme più aggressive ed a rischio di invalidità  ed anche quelle refrattarie o scarsamente sensibili al trattamento, per giungere ad un'ottimizzazione del trattamento e ad un miglioramento della prognosi anche nel lungo termine.

Fra i segni ed i sintomi della malattia, la ricerca propone nuovi interessanti spunti sulle alterazioni della funzione cognitiva, che sembrano essere più precoci di quanto ritenuto in passato e pare meritino più attenzione. Lei cosa ne pensa?

La consapevolezza che, contrariamente a quanto ritenuto in passato, nella sclerosi multipla è presente un danno precoce a carico delle fibre nervose (danno assonale), ha condotto ad intuire prima e confermare poi che, sebbene forme evidenti di demenza siano relativamente rare nella sclerosi multipla, tuttavia disturbi cognitivi sono presenti, spesso precocemente, soprattutto nelle forme ad esordio infantile. I deficit riscontrati prevalgono nella sfera esecutiva (capacità  di eseguire rapidamente e con precisione compiti, attingendo alle proprie conoscenze ed esperienze), rendendo talora più difficile lo svolgimento del proprio lavoro e conducendo spesso ad un abbandono dell'attività  lavorativa. Se, da un lato, tale consapevolezza può risultare allarmante per il soggetto con diagnosi recente di sclerosi multipla, dall'altro si aprono possibilità  terapeutiche, ancora in via di definizione, che si basano su tecniche di riabilitazione cognitiva mirata. Appare, inoltre, importante individuare test di rapida somministrazione e che forniscano risultati "robusti" per valutare la funzione cognitiva nel corso della malattia ed in relazione alle terapie utilizzate. Ci sono risultati preliminari interessanti, sugli immunomodulanti attualmente utilizzati per il trattamento della sclerosi multipla, che suggeriscono un loro ruolo nel rallentare la comparsa e l'aggravamento non solo dei deficit motori, ma anche di quelli cognitivi.

Venendo al trattamento, le novità  sono molte. Innanzi tutto la terapia precoce. La ricerca dimostra che trattando individui che hanno avuto un singolo episodio di malattia si rallenta in modo decisivo l'evoluzione del quadro clinico. D'altra parte, per molti soggetti è difficile accettare una terapia cronica a tempo indeterminato dopo un singolo episodio sintomatico. Quali sono le informazioni utili da trasmettere perché venga presa una decisione consapevole?

Personalmente sono convinta che la terapia debba essere individualizzata in una malattia, come la sclerosi multipla, che presenta un decorso estremamente eterogeneo tra pazienti. In un rapporto costruttivo tra paziente e neurologo è importante che vengano chiariti non solo i possibili benefici e rischi di un trattamento precoce, ma che si tenga conto dello stile di vita e delle priorità  del soggetto con sclerosi multipla. Solo in questo modo sarà  possibile ottenere una buona aderenza al trattamento, indispensabile per raggiungere un livello adeguato di efficacia. In linea generale, la prima cosa da stabilire è il grado di aggressività  della malattia, misurabile tramite la valutazione della spettroscopia risonanza magnetica, delle condizioni cliniche e della loro evoluzione nel tempo. Anche l'atteggiamento psicologico di ciascun individuo verso la malattia e le terapie disponibili è importante nel pianificare il trattamento. Oggi si discute molto circa l'esistenza di "forme benigne" di sclerosi multipla, in quanto non si reputa sufficiente, per definirle tali, la persistente autonomia motoria dopo 10-15 anni di decorso. Appare evidente che solo considerando nel loro insieme la funzione cognitiva, la funzionalità  fisica e i dati delle spettroscopie di risonanza magnetica (ottenuti con tecniche convenzionali e non), sarà  possibile stabilire il grado di aggressività  della malattia. In base all'insieme dei dati raccolti, la strategia terapeutica potrà  variare. Nei casi molto aggressivi, non si esiterà  ad utilizzare immediatamente i farmaci più potenti disponibili. Nei casi con andamento più benigno, con minor attività  clinica e radiologica, a mio avviso, è utile studiare l'andamento della malattia e l'evoluzione del quadro della spettroscopie di risonanza magnetica per alcuni mesi. In tal modo sarà  più semplice, nell'ambito di controlli successivi, aiutare il malato a comprendere la necessità  del trattamento, una volta che abbia potuto "adattarsi" alla diagnosi ricevuta. Per il neurologo avere ulteriori dati sull'andamento spontaneo di malattia sarà  utile sia per individuare il tipo di trattamento più indicato, che, successivamente, per poterne giudicare l'efficacia.

Nel breve/medio termine saranno introdotti nella pratica clinica nuovi farmaci dotati di un livello di efficacia superiore, rispetto a quelli disponibili finora, ma anche con un diverso profilo di sicurezza e tutto questo mentre c'è chi dice che forse la sclerosi multipla non si tratta con i farmaci. Non le sembra sia opportuno fare chiarezza su questa situazione. È giustificato questo "salto di livello" nella potenza dei trattamenti farmacologici?

La dimostrazione della presenza di un danno assonale precoce implica che, specie nei casi aggressivi, sia giustificato l'uso di farmaci potenti, anche se comportano un maggior rischio di effetti collaterali. Nelle forme apparentemente meno aggressive, un accumulo di lesioni potrebbe tuttavia condurre, dopo un certo numero di anni di decorso, alla conversione della malattia, da un andamento "per recidive" (sclerosi multipla recidivante-remittente) ad un andamento cronico (sclerosi multipla secondaria progressiva), poco influenzato dalla terapia. Appare, quindi, evidente che non esiste una risposta unica, ma che, a seconda del caso clinico, la possibilità  di utilizzare nuovi farmaci, che agiscono in base a meccanismi diversi e dotati di aumentata efficacia, potrà  consentire una maggior individualizzazione del trattamento con un miglioramento dell'efficacia a lungo termine. La scelta sarà , tuttavia, condizionata anche dai dati di sicurezza e tollerabilità . Vorrei, infatti, segnalare come siano in sperimentazione, sebbene in fasi preliminari di sviluppo, anche farmaci dotati di ottima sicurezza e tollerabilità , che potrebbero trovare indicazione nelle forme meno aggressive o nei soggetti che presentano altre patologie oltre alla sclerosi multipla, che rendono controindicato l'utilizzo di farmaci più potenti.

Con queste premesse, come si configura a suo parere lo scenario della cura della sclerosi multipla dei prossimi anni: i trattamenti attuali verranno rimpiazzati dai nuovi?

Credo che, come sempre avviene in medicina, sarà  necessaria una prima fase di "rodaggio" dei nuovi trattamenti ed una rigorosa osservazione di farmaco-vigilanza (la verifica della sicurezza dei farmaci nell'impiego clinico quotidiano) volta ad individuare effetti collaterali rari ma potenzialmente gravi, come è successo per Natalizumab. Anche per i farmaci che utilizzati in altre patologie hanno dimostrato un buon rapporto efficacia/sicurezza, sarà , a mio avviso, indispensabile acquisire dati ed esperienze dirette nei pazienti con sclerosi multipla, date le particolari caratteristiche di questa malattia, quali, ad esempio, le alterazioni della barriera emato-encefalica, il "filtro" che regola il passaggio di molecole e cellule dal sangue al cervello, Particolare prudenza andrà  utilizzata nell'uso nelle fasi precoci della malattia, nelle forme pediatriche e in donne in età  fertile. Ritengo, pertanto, che il passaggio ai nuovi farmaci sarà  graduale, con un'ottimizzazione d'uso man mano che l'esperienza diretta consentirà  ai neurologi di affinare l'utilizzo dei vari farmaci nella pratica clinica. Questa, infatti, pone problematiche diverse rispetto all'impiego in ricerca, dove i pazienti vengono selezionati in base a precisi criteri e seguiti con metodologie prefissate. Vorrei ricordare come, oltre 15 anni fa, quando fu introdotto nella pratica clinica si fu estremamente cauti nell'uso dell'interferone beta e come, negli anni seguenti, l'utilizzo sia cambiato, in base all'esperienza maturata, giungendo ad una prescrizione nelle fasi precoci di malattia, laddove fornisce la massima efficacia e la maggior tollerabilità .

Le novità  per la cura della sclerosi multipla riguardano solo le forme recidivanti/remittenti o anche quelle progressive (secondaria progressiva e primaria progressiva)?

Tenendo conto che, all'esordio, le forme recidivanti-remittenti rappresentano l'85% circa di tutti i casi è palese il motivo per cui, inizialmente, la ricerca si sia concentrata sulle terapie per questa forma. Tra gli aspetti importanti è da segnalare la maggior facilità  di monitoraggio legata alla presenza di infiammazione rilevabile con la spettroscopie di risonanza magnetica e delle "recidive" cliniche. La scoperta dell'importanza degli aspetti neurodegenerativi, tuttavia, ha suggerito di valutare anche effetti neuro-protettivi delle terapie. Questi sono documentabili con la spettroscopie di risonanza magnetica, tramite la misurazione del grado di atrofia cerebrale, e clinicamente seguendo l'andamento della progressione della malattia e del grado di disabilità . L'efficacia dimostrata su questi parametri induce a pensare che i farmaci neuro-protettivi potrebbero risultare efficaci anche nelle forme progressive (specie quelle che sono tali fin dall'esordio). A tale scopo, sono in corso diverse sperimentazioni cliniche, su diversi farmaci dotati di meccanismi d'azione distinti, che potrebbero condurre all'introduzione in clinica di nuove molecole anche per il trattamento delle forme progressive.

A parte la cura della malattia in quanto tale, per il trattamento dei sintomi, dagli strumenti riabilitativi a quelli farmacologici, vede all'orizzonte novità ?

La domanda è molto importante, infatti la qualità  della vita del paziente dipende non solo dalla stabilizzazione della malattia, ma, soprattutto, dell'abolizione dei sintomi. Nel trattamento dei pazienti con sclerosi multipla, pertanto, è fondamentale, dopo aver individuato la strategia per trattare la malattia, verificare le condizioni cliniche e trattare i sintomi. L'armamentario terapeutico sintomatico è già  molto ricco, ma non ci sono, in Italia, farmaci prescrivibili per uno dei sintomi più precoci ed invalidanti per il paziente: la sensazione di fatica eccessiva o spossatezza. In via empirica si utilizzano tuttavia da anni amantadina, 4-aminopiridina (galenico), anti-depressivi, specie quelli che agiscono sui sistemi regolati da noradrenalina e dopamina. Negli Stati Uniti è stata approvata una formulazione a rilascio controllato della 4-aminopiridina, che ottimizza l'efficacia riducendo gli effetti collaterali,, denominata dalfampridina. L'efficacia appare limitata, ma i dati disponibili sono essenzialmente incentrati su miglioramenti della velocità  di deambulazione, mentre, specie per le forme più precoci, mancano dati sufficienti per poter esprimere un giudizio definitivo sull'efficacia anche a livello di funzioni visive e cognitive, tra le altre. Sempre relativamente alla terapia sintomatica, sarebbe, a mio avviso, auspicabile che anche in Italia fossero disponibili formulazioni a base di derivati della Cannabis che, in casi selezionati, refrattari ai trattamenti convenzionali, di solito in fasi avanzate di malattia, sembrano essere efficaci nel ridurre dolore, spasticità  e disfunzioni dello svuotamento vescicale. Sono attualmente disponibili prodotti che agiscono sui recettori degli endocannabinoidi, la cui efficacia, tuttavia è da dimostrare. Ci sono inoltre sperimentazioni, tuttavia ancora preliminari, anche sul naltrexone (un farmaco utilizzato nelle tossicodipendenze) somministrato per bocca a basse dosi. Il Naltrexone sembrerebbe, nelle forme croniche nelle quali è stato sperimentato, ridurre dolore e spasticità . È auspicabile che la ricerca sulle terapie dei sintomi proceda in parallelo a quella sui trattamenti della malattia.

Per concludere, ritiene che, nell'insieme, le innovazioni all'orizzonte potranno migliorare la vita quotidiana e le prospettive dei malati di sclerosi multipla?

Una domanda apparentemente facile, che comporta una risposta sintetica: sì, sono certa che la vita quotidiana e le prospettive dei malati di sclerosi multipla miglioreranno nell'immediato futuro. Mi auguro che continui ad esserci un rapporto di fiducia solido ed aperto fra malati di sclerosi multipla, neurologi e tutto il personale sanitario che si dedica alla cura di questa malattia. La condivisione delle informazioni e la discussione delle scelte permetterà  al malato di essere sempre più partecipe, consapevole e motivato e al medico di applicare con i migliori risultati le innovazioni diagnostiche e terapeutiche che avrà  a disposizione.

Grazie.

Tommaso Sacco

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Florian Doepp, Friedemann Paul, José M. Valdueza, Klaus Schmierer, Stephan J. Schreiber: No cerebrocervical venous congestion in patients with multiple sclerosis; Annals of Neurology Volume 68, Issue 2, pages 173-183, August 2010
Jane Qiu: Venous abnormalities and multiple sclerosis: another breakthrough claim? The Lancet Neurology, Volume 9, Issue 5, Pages 464 - 465, May 2010
Mike P Wattjes, Bob W van Oosten, Wolter L de Graaf, Alexandra Seewann, Joseph C J Bot, René van den Berg, Bernard M J Uitdehaag, Chris H Polman, Frederik Barkhof: No association of abnormal cranial venous drainage with multiple sclerosis: a magnetic resonance venography and flow-quantification study; J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010 Oct 27. [Epub ahead of print] V. Worthington, J. Killestein, M.J. Eikelenboom, C.E. Teunissen, F. Barkhof, C.H. Polman, B.M.J. Uitdehaag, and A. Petzold: Normal CSF ferritin levels in MS suggest against etiologic role of chronic venous insufficiency; Neurology November 2, 2010 75:1617-1622, published ahead of print September 29, 2010.