Sindrome combinata di demielinizzazione centrale e periferica

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Sindrome combinata di demielinizzazione centrale e periferica

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Con il termine di sindrome combinata di demielinizzazione centrale e periferica (CCPD) si definisce una condizione patologica caratterizzata da lesioni multiple di tipo demielinizzante, sia a livello del sistema nervoso centrale (encefalo e midollo spinale) sia a livello dei nervi periferici. Si tratta di pazienti che sviluppano un quadro neurologico simile alla sclerosi multipla e nel contempo presentano segni e sintomi di interessamento multiplo dei nervi periferici, con quadri clinici che evocano la diagnosi di neuropatia infiammatoria cronica demielinizzante, più nota come CIDP. In un primo momento si pensava che la coesistenza delle due patologie, sclerosi multipla e CIDP, nello stesso paziente potesse essere legata a un fatto casuale, ma successivamente, sulla base della diversa frequenza delle due malattie nella popolazione generale, nonché del riscontro di sintomi atipici, è stata riconosciuta come entità clinica distinta e mediata da meccanismi patogenetici comuni.

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La sindrome combinata di demielinizzazione centrale e periferica, anche nota con l’acronimo CCPD (combined central and peripheral demyelination) è una condizione patologica rara e definita grazie alla pubblicazione prevalente di singoli casi (case report) e piccole serie di pazienti. Di solito i sintomi iniziano dopo una banale infezione, sotto forma di formicolii e sensazione di addormentamento in uno o più arti, debolezza muscolare, riduzione della vista o difficoltà nella deambulazione. In alcuni pazienti l’interessamento sensitivo e/o motorio può prevalere ai 4 arti o agli arti inferiori, così da evocare i quadri clinici più conosciuti di polineuropatia acuta, con interessamento sincrono e simmetrico dei nervi periferici, come nel caso della sindrome di Guillain-Barrè (forma di polineuropatia infiammatoria acuta demielinizzante) o della polineuropatia cronica demielinizzante disimmune (CIDP).Contemporaneamente o in successione, nel decorso clinico di questi pazienti, possono rilevarsi segni e/o sintomi suggestivi per una malattia demielinizzante centrale quali disturbi visivi, legati all’infiammazione dei nervi ottici, disturbi sfinterici vescicali, sotto forma di incontinenza urinaria o difficoltà a trattenere leurine, da interessamento del midollo spinale, alterazioni della motilità oculare (nistagmo o visione doppia), fatica e facile esauribilità muscolare associate alla comparsa di lesioni demielinizzanti allo studio di risonanza magnetica nucleare (RMN) dell’encefalo e del midollo spinale. Uno studio cinese pubblicato nel 2018 ha valutato 22 pazienti con le caratteristiche cliniche della CCPD, selezionati da una casistica di 788 casi di pazienti con evidenza di malattia demielinizzante. Sono stati esaminati e confrontati le manifestazioni sintomatologiche, i risultati degli esami di laboratorio, lo studio elettromiografico e dei nervi periferici, la RMN e l’evoluzione del decorso clinico (prognosi). All’esordio della malattia la maggior parte dei pazienti (84%) presentava disturbi sensitivi (sensazione di addormentamento o di punture di spilli, formicolii) agli arti, per lo più associati a debolezza muscolare (77,3%) e riflessi tendinei profondi anormali (72,7%) all’esame obiettivo neurologico. Lo studio del liquor cerebro-spinale prelevato con puntura lombare faceva rilevare nell’81% dei pazienti un aumento della concentrazione delle proteine, mentre la ricerca delle bande oligoclonali, di frequente riscontro nei casi di sclerosi multipla, era risultata negativa. Allo studio di RMN dell’encefalo e del midollo spinale venivano riscontrate alterazioni demielinizzanti che per localizzazione, forma e dimensioni erano da considerarsi suggestive per la sclerosi multipla. Nel 50% dei casi descritti, inoltre, i potenziali evocati visivi risultavano alterati, per interessamento delle vie ottiche. I pazienti sono stati trattati con immunoglobuline ad alto dosaggio per via endovenosa, cortisonici per via sistemica o con entrambi i trattamenti. I risultati migliori in termini di riduzione dei sintomi si sono avuti con il trattamento combinato. Un paziente che non ha mostrato risposta agli steroidi e alle immunoglobuline per via endovenosa è migliorato significativamente dopo l’uso di un potente immunosoppressore (ciclofosfamide). Uno studio italiano ha valutato l’evoluzione clinica di un gruppo di 31 pazienti con CCPD, sin dal momento della diagnosi. Nella maggior parte dei casi i sintomi iniziavano nelle settimane successive a un’infezione delle vie aeree, con un quadro di polineuropatia (disturbi sensitivi e debolezza muscolare in 2 o più arti) o di encefalopatia (confusione mentale, disturbi della vista o cefalea). Nel 74% dei pazienti lo studio elettromiografico faceva rilevare alterazioni tipiche delle CIDP, mentre allo studio di RMN, 11 pazienti (46%) mostravano lesioni demielinizzanti che soddisfacevano i criteri per la diagnosi di sclerosi multipla. Due terzi dei pazienti presentavano un decorso di malattia di tipo recidivante-remittente o progressivo, solitamente correlato alla comparsa di nuove lesioni nel midollo spinale o al peggioramento della neuropatia periferica, e mostravano risposte insoddisfacenti ai cortisonici e alle immunoglobuline ad alto dosaggio somministrati per via endovenosa. I sintomi, soprattutto motori, erano gravi in 22 pazienti (71%) con conseguente disabilità. Questi dati confermano l’estrema eterogeneità clinica della CCPD, l’origine post-infettiva e la prognosi generalmente sfavorevole.

Recentemente è stato riconosciuto il ruolo di alcuni anticorpi nella patogenesi della malattia. In particolare, un anticorpo diretto contro una proteina specifica della guaina mielinica che avvolge i nervi periferici, denominata neurofascina-155, è stata scoperta nel sangue di pazienti con quadri clinici di CCPD. La presenza di neurofascina-155 nell’encefalo e nel midollo spinale oltre che nei nervi periferici, e l’elevata prevalenza degli anticorpi anti-neurofascina-155 nei pazienti con sindrome combinata di demielinizzazione centrale e periferica, hanno suggerito la genesi autoimmune di tale condizione patologica. Non tutti i pazienti con CCPD presentano gli anticorpi sopracitati, per cui si ritiene che altri anticorpi, diretti contro diverse proteine della guaina mielinica, condivise tra sistema nervoso centrale e nervi periferici possano avere un ruolo causale.

Negli ultimi anni, sono stati compiute ulteriori ricerche per cercare di identificare altri possibili anticorpi marcatori dei casi con sintomi suggestivi di sindrome combinata di demielinizzazione centrale e periferica. È stato per esempio descritto un paziente con malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale correlata agli anticorpi contro la glicoproteina correlata alla mielina (MOG) e polineuropatia demielinizzante infiammatoria. Questa scoperta suggerisce un’estrema eterogeneità di quadri clinici nell’ambito delle forme demielinizzanti correlate agli anticorpi anti-MOG e anti-Acquaporina (anticorpi responsabili di alcuni casi di neuromielite ottica, con coinvolgimento di entrambi i nervi ottici e del midollo spinale), conosciute anche come disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD). La struttura molecolare della MOG e la sua posizione superficiale sulla guaina mielinica del sistema nervoso centrale e periferico rendono tale glicoproteina suscettibile alla formazione di autoanticorpi in soggetti predisposti geneticamente allo sviluppo di malattie autoimmuni. Oltre all’aumento delle proteine nel liquor cerebro-spinale e all’assenza delle bande oligoclonali, sono di frequente riscontro nei pazienti con CCPD, il coinvolgimento bilaterale dei nervi ottici e il riscontro di lesioni demielinizzanti allo studio RMN dell’encefalo anche estese, tali da far sorgere il sospetto di neoformazioni neoplastiche (forme pseudotumorali di sclerosi multipla). Il peggioramento della sintomatologia a seguito del trattamento con cortisonici ev è frequente in corso di neuropatia da CCPD, diversamente da quanto avviene nella forma cronica di polineuropatia infiammatoria demielinizzante (CIDP), dove si osserva, nella maggior parte dei casi, la remissione della sintomatologia. In questi casi è stata utilizzata con beneficio la plasmaferesi, ovvero la procedura di trattamento di purificazione del sangue dagli anticorpi patogeni.

Conclusioni

Le lesioni demielinizzanti colpiscono generalmente le strutture del sistema nervoso centrale (encefalo e midollo spinale) come nel caso della sclerosi multipla, o isolatamente i nervi periferici, dando origine a quadri clinici di polineuropatia infiammatoria acuta (sindrome di Guillain-Barrè) o cronica (CIDP). Raramente, la demielinizzazione può colpire più estesamente il sistema nervo centrale e periferico, simultaneamente o in successione, con l’insorgenza di manifestazioni cliniche che evocano sia la sclerosi multipla sia le neuropatie periferiche. L’evoluzione clinica differente, l’analisi del liquor cerebro-spinale e la diversa risposta ai trattamenti, rispetto alle forme classiche isolate di demielinizzazione, hanno recentemente consentito di identificare la CCDP come entità clinica distinta, a patogenesi disimmune ed evoluzione non sempre favorevole, nonostante i trattamenti.

Consigli pratici

La CCDP dimostra come l’eterogeneità delle malattie demielinizzanti sia ampia e l’iter diagnostico sia complesso. La diagnosi definita di queste forme combinate di demielinizzazione centrale e periferica ha importanti ricadute sia sulla prognosi sia sulle scelte terapeutiche più adeguate. Il riscontro di alterazioni di segnale in RMN suggestive per sclerosi multipla in un paziente con manifestazioni cliniche di interessamento dei nervi periferici, specie se documentato da un esame elettromiografico, deve guidare il neurologo clinico nella scelta degli esami diagnostici più appropriati (esame del liquor cerebro-spinale, studio dei potenziali evocati, screening autoanticorpale) per la diagnosi di CCDP. Il trattamento combinato con steroidi e immunoglobuline ad alte dosi per via endovenosa può determinare in diversi casi la remissione del quadro clinico, ma va attuato successivamente uno stretto monitoraggio clinico e radiologico.

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