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Sclerosi multipla e gravidanza: aspetti terapeutici

Parere degli esperti

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Sclerosi multipla e gravidanza: aspetti terapeutici
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

La sclerosi multipla è una malattia neurologica cronica, caratterizzata da una sintomatologia legata principalmente alla perdita della mielina, la sostanza che riveste i neuroni del sistema nervoso centrale, ovvero encefalo e midollo spinale. È stato rilevato che la patologia colpisce le donne 2-3 volte di più rispetto agli uomini (2,6 volte di più secondo quanto riportato da un gruppo di studio olandese) e si manifesta frequentemente in età fertile, tra i 20 e i 40 anni [1].

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Letteratura scientifica su sclerosi multipla e gravidanza

Nel corso degli anni sono stati pubblicati molti studi in merito alla relazione esistente tra sclerosi multipla e gravidanza, in passato sconsigliata alle donne affette e ancora oggi interrotta in molti Paesi a causa della malattia stessa o dell'esposizione ai farmaci immunomodulanti [2]. Si è così giunti alla conclusione che la gravidanza comporta uno stato di tolleranza immunitaria, principalmente legata alla produzione di ormoni estrogeni e progesterone [3]. Questi ormoni sembrerebbero contrastare l'effetto di un gruppo di globuli bianchi, i linfociti T, coinvolti nella sclerosi multipla e nelle altre malattie autoimmunitarie, ossia in quelle malattie in cui il sistema immunitario riconosce come estranee parti dell'organismo anziché agenti infettivi, e contro queste indirizza la sua risposta. Alla luce di ciò, la gravidanza dovrebbe avere, almeno in teoria, un effetto immunosoppressivo sulla sclerosi multipla, cioè dovrebbe ridurre l'attività che il sistema immunitario gioca nella malattia [3].

Da uno studio pubblicato nel 1983 è emerso che nel postpartum le donne affette da sclerosi multipla presentano un aumento del numero delle recidive [4], dato confermato anche in uno studio del 1984 condotto su 338 donne con sclerosi multipla, in cui però risultava anche che, durante la gravidanza, le recidive erano meno frequenti [5]. A risultati analoghi giunse poi, nel 1998, un gruppo di studio francese, che pubblicò i dati raccolti su 254 donne appartenenti a 12 Paesi europei [6]. Qualche anno dopo, nel 2004, analizzando quest'ultimo gruppo di donne, gli autori francesi dimostrarono, nello studio PRISM, una riduzione del 70% delle recidive nel terzo trimestre di gravidanza, riduzione maggiore rispetto a quella ottenuta con le terapie farmacologiche della sclerosi multipla. Osservarono inoltre che un aumento delle recidive di sclerosi multipla si verificava nei primi tre mesi del postpartum, periodo dopo il quale il tasso di ricadute tornava uguale a quello precedente la gravidanza. Le donne maggiormente a rischio di recidive nel post-partum risultavano essere quelle che avevano avuto recidive l'anno precedente la gravidanza e durante la gravidanza stessa, nonché quelle che presentavano un alto tasso di disabilità già prima della gravidanza [7].

Mentre lo studio PRISM non aveva riportato differenze sulla prognosi di sclerosi multipla a lungo termine tra donne con e senza figli [7], altre esperienze hanno invece rilevato una sorta di effetto protettivo della gravidanza sulla progressione di malattia: autori svedesi hanno infatti osservato un tempo di 18,6 anni più lungo tra il momento della diagnosi e il sopraggiungere di importanti problemi di movimento in pazienti che erano diventate madri rispetto alle donne che non avevano avuto figli [8]. A tale proposito bisogna però considerare il possibile effetto di fattori confondenti (bias); in questo senso, infatti, donne con sclerosi multipla più aggressiva potrebbero aver deciso di non avere figli [3].

Nell'ambito di argomenti così ampi e complessi risulta chiaro come un singolo studio clinico non sia sufficiente per poter trarre conclusioni in merito ai rischi cui si esponga una donna con sclerosi multipla che decida di intraprendere una gravidanza. Sono pertanto necessarie le metanalisi, ovvero lavori scientifici in cui, partendo dai risultati di vari studi, si arriva a un unico risultato finale. Una delle più recenti metanalisi relative a sclerosi multipla e gravidanza è stata pubblicata nel 2011 da un gruppo di studio brasiliano, che ha analizzato i dati dei numerosi studi condotti a tale proposito proprio a partire dal già citato studio del 1983 [2]. Esaminando l'esito di numerosi singoli studi, gli autori hanno confermato la riduzione delle recidive durante la gravidanza e il loro aumento dopo il parto, per un periodo di osservazione compreso tra 3 e 12 mesi a seconda dello studio, e hanno inoltre documentato come l'interruzione di gravidanza spontanea e volontaria sia del 20-30% nelle donne con sclerosi multipla. Maggiore è risultato essere il ricorso al taglio cesareo nelle donne affette, benché questo dato possa essere influenzato anche da fattori culturali e geografici. Si è infine concluso per un tendenziale aumento del tasso di prematurità del neonato, intorno al 10%, e del rischio del sottopeso del neonato, pari al 5,7-5,8% nei nati da donne con sclerosi multipla [2].

Trattamento della sclerosi multipla durante la gravidanza

Le pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SM-RR) con almeno una recidiva all'anno vengono solitamente trattate con uno dei farmaci immunomodulanti, quali interferone beta (IFN β) o glatiramer acetato, che riducono il rischio di recidive di circa il 30%. Questi farmaci andrebbero sospesi prima del concepimento, ma nella pratica clinica spesso si decide di proseguirli fino al concepimento stesso, nell'ottica di ridurre il rischio di recidive secondario alla loro sospensione durante il periodo in cui si mettono in atto i tentativi di procreazione [3].

Uno studio pubblicato nel 2005 ha valutato 69 pazienti con SM-RR esposte a IFN β 1a per più di 2 settimane durante la gravidanza e le ha confrontate con pazienti che avevano sospeso il farmaco prima del concepimento, in particolare entro 2 settimane dallo stesso, rilevando un maggior numero di aborti spontanei nel primo gruppo, benché questo numero non raggiungesse la significatività statistica (ovvero è possibile che i risultati ottenuti siano dovuti solo all'effetto del caso e non a una reale conseguenza dell'uso di IFN β [9].

Uno studio italiano del 2010 ha raccolto dati su 396 gravidanze in 388 donne con sclerosi multipla, dividendo le pazienti in due gruppi: il gruppo delle donne esposte al farmaco aveva sospeso IFN β 1b meno di 4 settimane prima del concepimento, mentre il gruppo delle donne non esposte al farmaco lo aveva sospeso da almeno 4 settimane prima del concepimento o non lo aveva mai assunto. Si è osservato che l'esposizione a IFN β 1b non era associata a un aumento del rischio di aborto spontaneo, che rimaneva sovrapponibile a quello della popolazione italiana non affetta da sclerosi multipla. L'esposizione a IFN β 1b si associava invece a basso peso e minore altezza del neonato. Nei 2 gruppi di donne non si rilevavano infine differenze in termini di malformazioni fetali e anomalie dello sviluppo per un periodo di osservazione medio del neonato di 2,1 anni [10].

Lo stesso gruppo di autori, nel 2012, ha pubblicato i dati relativi a uno studio analogo, in cui, anziché la sicurezza di IFN β, si è valutata quella di glatiramer acetato, anche in questo caso in gruppi di donne esposte e non esposte, così definite in base al criterio già adottato per lo studio precedente. Si è concluso che l'esposizione al farmaco non è associata a un aumento del rischio di aborto spontaneo, che peso e altezza del neonato non sono diversi nei 2 gruppi di donne e che l'esposizione al farmaco non si associa a malformazioni fetali [11]. Gli autori degli ultimi 2 studi concludono quindi per la sicurezza dei 2 farmaci nei tempi di esposizione analizzati, elemento che può supportare il neurologo nella gestione di una paziente con sclerosi multipla che voglia intraprendere una gravidanza [10,11].

Le pazienti con malattia molto aggressiva, che non rispondono a IFN β o a glatiramer acetato, sono candidate a terapia endovenosa con natalizumab, un anticorpo diretto contro una proteina localizzata sulle cellule vascolari e coinvolta nell'infiammazione alla base della sclerosi multipla. La sua sicurezza in gravidanza non è ancora stata stabilita, per cui il consiglio dato alle pazienti sottoposte a questo farmaco è di sospenderlo 3 mesi prima del concepimento [3]. Suggerimenti analoghi valgono per fingolimod, assunto per via orale, anch'esso coinvolto nel blocco della proliferazione di cellule vascolari. Poiché la sua sicurezza in gravidanza non è stata dimostrata, le pazienti devono sospendere il farmaco 2 mesi prima del concepimento [3].

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