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Sclerosi multipla e flora batterica intestinale: l’intestino è un secondo cervello?

Parere degli esperti |time pubblicato il
Sclerosi multipla e flora batterica intestinale: l’intestino è un secondo cervello?

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


“Tutte le malattie hanno origine nell’intestino” - Ippocrate, 460-370 a.C.

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La celebre frase attribuita a Ippocrate, medico dell’Antica Grecia vissuto quasi 2500 anni fa, appare più attuale che mai alla luce delle scoperte scientifiche degli ultimi due decenni. La comunità medico-scientifica ha assistito a un’esplosione di studi che si concentrano sui microrganismi (batteri, virus e funghi) che risiedono all’interno – e sulla superficie – dell’organismo umano. L’insieme di tali microrganismi costituisce il cosiddetto “microbiota” [1].

Il risultato comune degli studi sul microbiota è l’aver dimostrato che i microrganismi che lo compongono, scarsamente considerati dai ricercatori medici durante gli anni passati, sono responsabili di funzioni essenziali per la vita dell’ospite. Tra le varie funzioni, sono state analizzate soprattutto quelle che riguardano il loro ruolo nei processi metabolici e nell’infiammazione, e il loro impatto sul sistema immunitario e sullo sviluppo dei neuroni e funzioni cognitive [2].

Poiché la stragrande maggioranza dei microrganismi nell’essere umano risiede nel nostro intestino, gli studi si sono concentrati maggiormente sul microbiota intestinale, in inglese gut microbiota, ossia l’insieme dei microrganismi che risiedono specificamente a livello del nostro intestino.

Con il suo sorprendente numero di microrganismi, stimabile nell’ordine dei trilioni, è intuibile come il microbiota intestinale, con la sua mole e le sue funzioni, possa essere sempre più considerato un organo a se stante.

Uno degli ambiti più studiati è “l’asse intestino-cervello”, meglio conosciuto con il termine inglese Gut-Brain Axis, ossia l’insieme delle comunicazioni nelle due direzioni tra il sistema nervoso centrale e l’apparato gastrointestinale (GI). Esso include diversi protagonisti: il sistema nervoso centrale (SNC), il sistema immunitario (SI) e le connessioni tra SNC e intestino. Il tutto delinea un quadro di connessioni reciproche e fondamentali per il corretto funzionamento sia del SNC sia dell'apparato GI [3].

Gli studi sulle relazioni sul microbiota intestinale e le patologie neurologiche incominciano in laboratorio, in particolare sui topi. Seguendo il detto “Non capisci l'importanza di qualcosa finché non la perdi”, gli scienziati sono in grado di generare mediante tecniche di biotecnologia dei topi che sono privi di qualsivoglia batterio nel loro intestino, i cosiddetti topi germ-free (GF). In questo modo, si può effettuare una comparazione tra i topi che hanno un microbiota normale e quelli che non ce l’hanno. A logica, quindi, il topo che non ha il microbiota sarà privo anche delle funzioni del microbiota stesso.

Per portare degli esempi di studi sul microbiota in ambito neuro-psichiatrico, vengono riportati due esempi:

  1. topi GF presentano un’incrementata attività motoria e livelli di ansia diminuiti rispetto a topi normali. Dal punto di vista evolutivo, il microbiota può essere quindi servito a formare gli istinti primordiali di paura e sopravvivenza che rendono i topi animali estremamente prudenti e pronti a fuggire al minimo pericolo [4];
  2. topi GF presentano ridotti livelli di Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF), una proteina dell’encefalo dei mammiferi implicata, tra le altre cose, in processi di apprendimento e memorizzazione. Bassi livelli di BDNF sono riscontrati in disturbi depressivi e in patologie neurodegenerative [5,6].

Parlando nello specifico della sclerosi multipla, malattia verosimilmente autoimmune e determinata da molti fattori, gli scienziati hanno indotto, sia in topi GF sia in topi senza solo alcuni specifici batteri (Specific Pathogen Free), un modello sperimentale di malattia denominato encefalite sperimentale autoimmune (EAE), ossia un danno controllato e specifico per il topo simile a ciò che succede a un essere umano in corso di sclerosi multipla. Sono state riscontrate differenze per quanto riguarda la sintomatologia di tale condizione, che nei topi GF era molto più lieve di quanto non fosse nei topi Specific Pathogen Free. Lo studio suggerirebbe un effetto di potenziamento da parte del microbiota sull’induzione del modello animale di malattia [6].

Dagli esempi riportati si capisce bene come l’intestino e il cervello siano collegati: la produzione di alcune sostanze da parte del microbiota che risiede nell’intestino genera effetti diretti sui meccanismi di funzionamento del cervello e produrrà le sostanze utili alla sopravvivenza nel primo caso, mentre influenzerà i processi della memoria e lo stato dell’umore nel secondo.

Per quanto riguarda gli studi sugli umani, privare un essere umano del proprio microbiota non è possibile, sia per motivi di fattibilità che, soprattutto, per motivi etici.

Gli studi sugli esseri umani sono effettuati principalmente mediante l’analisi dei campioni fecali: con metodiche di biotecnologia può essere individuata la composizione delle feci di un soggetto per quanto riguarda la presenza di batteri, virus e funghi. Da qui, è possibile comparare il microbiota di una persona sana con quello di un paziente con sclerosi multipla – o con qualunque altra patologia – per notare se esistano differenze in termini di composizione, numero di microrganismi e via dicendo. L’idea è che se si individuassero delle differenze, esse suggerirebbero dei potenziali meccanismi patogenetici bersagliabili in futuro da qualche farmaco. In altre parole, se una delle cause di sclerosi multipla risiede nell’intestino, potrebbe essere possibile bersagliarla con qualche farmaco specifico.

In effetti, sono state osservate differenze di microrganismi nel microbiota intestinale tra pazienti con sclerosi multipla e controlli sani, prove che potrebbero supportare l’ipotesi che il microbiota rivesta un ruolo nello sviluppo della sclerosi multipla. La composizione del microbiota influenzerebbe la funzione del SI intestinale in senso favorente l’infiammazione e da qui le cellule responsabili della infiammazione stessa parrebbero migrare nel SNC e quindi trasmettere l’infiammazione, elemento alla base della sclerosi multipla [7].

La ricerca scientifica ha dimostrato che, in effetti, esistono delle differenze tra il microbiota dei soggetti affetti da sclerosi multipla e il microbiota dei soggetti non affetti. Per esempio, è stato notato [7] che alcuni batteri, come il Faecalibacterium, che producono una particolare sostanza derivata dal metabolismo di alcuni zuccheri, il butirrato, sono diminuiti in pazienti con sclerosi multipla. Questo potrebbe far pensare che questi microrganismi “tengano a bada” il sistema immunitario mediante questa sostanza e che, in chi non è presente il butirrato, il sistema immunitario intestinale inizi ad attivarsi in modo eccessivo e contribuisca al danno alla mielina, il rivestimento dei neuroni, che è tipico della sclerosi multipla.

In modo analogo, è stato suggerito [7] che in pazienti con sclerosi multipla manchi il ruolo di controllo svolto da alcuni microrganismi come Bacteroides, Prevotella e Parabacteroides, capaci di sintetizzare alcune sostanze, in particolare lipidi, che “frenano” l’attivazione eccessiva del sistema immunitario.

Esistono altresì dei microrganismi “in eccesso” nel microbiota dei pazienti con sclerosi multipla [7]: è stato osservato un eccesso di Clostridium difficile producente una tossina denominata epsilon, in grado di oltrepassare la barriera intestinale e arrivare direttamente a legare la mielina. Batteri producenti gas metano, come per esempio Methanobrevibacter, se presenti in eccesso determinano effetti pro-infiammatori e di attivazione delle cellule del sistema immunitario.

È interessante osservare come alcune alterazioni siano assimilabili a quelle presenti in altre malattie che sono attribuite ad alterazioni del sistema immunitario: alcuni pazienti con sclerosi multipla hanno livelli del batterio Akkermansia simili ai pazienti con malattie infiammatorie intestinali (IBD). Capire se esistano dei meccanismi alterati in comune tra IBD e sclerosi multipla e altre patologie immuni è di fondamentale importanza per indirizzare in futuro specifiche scelte terapeutiche [7].

Conclusioni

Le evidenze sperimentali indicano come il sistema immunitario intestinale, influenzato dal microbiota intestinale, sia in grado prima di tutto di comunicare con il sistema immunitario e trasmettere al cervello l’infiammazione che si crea nell’intestino.

In malattie infiammatorie come la sclerosi multipla, quindi, una ipotesi sempre più studiata e in via di conferme consiste proprio nel fatto che l’infiammazione alla base della malattia possa, almeno in parte, crearsi a livello intestinale.

La messa a punto di sistemi biotecnologici sempre più accurati e precisi consente dunque di studiare nel dettaglio le alterazioni alla base del processo infiammatorio che nasce nell’intestino e che con meccanismi molto complessi si trasferisce al cervello. Lo studio delle alterazioni del microbiota può rappresentare un nuovo capitolo importante per affrontare numerose patologie.

Consigli pratici

Gli studi sperimentali in sclerosi multipla volti a indagare meglio e in modo sempre più preciso i meccanismi per ora conosciuti solo in parte richiedono una intensa collaborazione tra i ricercatori e i soggetti affetti dalla patologia. I protocolli sperimentali richiedono che il paziente sia disposto non solo alla raccolta dei campioni di feci, ma anche dei campioni di sangue e di importanti informazioni sulla dieta, queste ultime spesso raccolte attraverso un diario alimentare. È estremamente importante spiegare ai soggetti che vengono coinvolti in questi tipi di studi che in futuro si potrebbe pensare a intervenire direttamente sul microbiota intestinale per prevenire o curare la sclerosi multipla, che un antibiotico specifico o un probiotico o addirittura un trapianto di microbiota fecale, così come una dieta particolare, potrebbero diventare in relativamente poco tempo delle concrete opzioni terapeutiche per i soggetti affetti da sclerosi multipla.

Prof.ssa Marinella Clerico - Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Università di Torino; AOU San Luigi Gonzaga, Orbassano, Torino

Bibliografia

  1. Zmora N, Suez J, Elinav E. You are what you eat: diet, health and the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019;16(1):35-56.
  2. Kirby TO, Ochoa-Repáraz J. The gut microbiome in multiple sclerosis: a potential therapeutic avenue. Med Sci (Basel) 2018;6(3).
  3. Cryan JF, O'Riordan KJ, Cowan CSM, et al.The microbiota-gut-brain axis. Physiol Rev 2019;99(4):1877-2013.
  4. Sudo N, Chida Y, Aiba Y, et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic–pituitary–adrenal system for stress response in mice. J Physiol 2004;558(Pt 1):263-75.
  5. Dwivedi Y. Brain-derived neurotrophic factor: role in depression and suicide. Neuropsychiatr Dis Treat 2009;5:433-49.
  6. Zuccato C, Cattaneo E. Brain-derived neurotrophic factor in neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurol 2009;5(6):311-22.
  7. Lee YK, Menezes JS, Umesaki Y, et al. Proinflammatory T-cell responses to gut microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108 Suppl 1:4615-22.