Sclerosi multipla: quali esami fare per diagnosticarla?

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Sclerosi multipla: quali esami fare per diagnosticarla?

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Negli ultimi decenni i risultati positivi dell’utilizzo di farmaci in fase iniziale di malattia hanno portato a un approccio diagnostico più intensivo, volto alla diagnosi precoce della sclerosi multipla.

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Alcuni farmaci hanno dimostrato di essere potenzialmente efficaci nel modificare la storia di malattia in una fase estremamente precoce, in altre parole quella che è definita come “sindrome clinicamente isolata” (il termine anglosassone è Clinically Isolated Syndrome, CIS). Si tratta di un primo disturbo neurologico compatibile con una lesione demielinizzante, vale a dire la prima ricaduta per chi svilupperà effettivamente una sclerosi multipla nella forma cosiddetta recidivante-remittente (SMRR). Le persone che hanno una CIS, però, non svilupperanno necessariamente la sclerosi multipla: hanno solo una probabilità maggiore rispetto alla popolazione generale di ricevere una diagnosi di sclerosi multipla. Diversi studi hanno dimostrato che quando sono presenti lesioni tipiche della sclerosi multipla alla risonanza magnetica, c’è un elevato rischio che una persona con CIS presenti nel tempo un secondo evento neurologico (ricaduta) e, conseguentemente, di essere affetto da SMRR. Prima del 2001, infatti, la diagnosi di sclerosi multipla, escluse altre possibili cause alla base del disturbo neurologico, era posta con sicurezza in presenza di due episodi neurologici riguardanti parti diverse del sistema nervoso centrale e distinti nel tempo (i classici “criteri di Poser”). Dopo il 2001 si è iniziato a utilizzare criteri diagnostici (i cosiddetti “criteri di McDonald”) che permettono con elevata probabilità di riconoscere o escludere una sclerosi multipla, utilizzando soprattutto la risonanza magnetica, nei mesi successivi all’esordio del primo disturbo neurologico. L’ultima versione dei “criteri di McDonald” è del 2017.

Al fine di rendere la diagnosi più precoce e più accurata (onde evitare sia il mancato riconoscimento sia un eccesso di false diagnosi), ci si affida dunque alle probabilità statistiche di cui i criteri diagnostici sopra menzionati sono espressione.

La sclerosi multipla è la conseguenza di un danno immuno-mediato del sistema nervoso centrale. Il danno più precoce caratterizza l’esordio del fenotipo remittente-recidivante (SMRR), che ha una prevalenza intorno all’85-90% al momento della diagnosi. La SMRR è caratterizzata da episodi acuti di malattia (“recidive” o “ricadute”) alternati a periodi di completo o parziale benessere (“remissioni”). L’altro fenotipo è quello progressivo: si distinguono una forma primariamente progressiva (SMPP), caratterizzata dall’esordio subdolo di sintomi (in genere paraparesi asimmetrica e/o atassia che evolve in mesi o anni) con progressiva disabilità in assenza di ricadute/remissioni riconoscibili, e una forma secondariamente progressiva (SMSP) che rappresenta l’evoluzione della SMRR.

Il processo diagnostico può essere in certi casi lungo e complesso perché i reperti di risonanza magnetica restano dubbi oppure perché ci sono altri elementi che depongono per la presenza di altre malattie. Debbono essere, infatti, messe in diagnosi differenziale altre malattie che possono simulare la sclerosi multipla. Ci sono delle aree grigie della conoscenza medica che non permettono una sicura differenziazione tra sclerosi multipla e altre malattie e in cui alcuni ricercatori ipotizzano una sovrapposizione di malattie nell’ambito di un comune terreno di alterazione del sistema immunitario.

Prima di descrivere gli esami strumentali che si effettuano per la diagnosi di sclerosi multipla, preme sottolineare che la diagnosi si pone sulla base di un’accurata raccolta della storia delle condizioni di salute e dei disturbi lamentati dal paziente (anamnesi) e sull’esame obiettivo del malato (generale e neurologico). Anticipiamo subito che la distinzione tra SMRR e SMPP è basata solo sulla storia clinica.

È importante che il neurologo effettui una visita neurologica completa (quella che in termine tecnico definiamo “esame obiettivo neurologico”). È proprio l’esame obiettivo che permette al neurologo di avere un’idea precisa di eventuali lesioni a carico del sistema nervoso centrale che potrebbero aver lasciato segni neurologici ma non essere state avvertite o giudicate come sintomo importante dal malato o da altri medici non specialisti. Sintomi aspecifici (ad esempio lievi disturbi di sensibilità fluttuanti ma perduranti, un precedente episodio vertiginoso di qualche giorno interpretato come una “labirintite”, un appannamento prolungato della vista ecc.) possono assumere un significato diverso alla luce di un segno neurologico conclamato. Per la sclerosi multipla non esiste un sintomo o un segno patognomonico, né un esame diagnostico accurato al 100%; la diagnosi è frutto della convergenza di elementi clinici, strumentali e di laboratorio.

L’esame strumentale attualmente più importante per la diagnosi di sclerosi multipla è la risonanza magnetica. È uno strumento complesso che permette di registrare come piccoli quadratini (pixel) in diverse intensità di grigio, nero e bianco i segnali che originano negli atomi dei tessuti immersi in un campo magnetico esterno (come quello di una “calamita”) e sollecitati da una particolare radiofrequenza. Un computer permette di ricostruire questi pixel su diversi piani (trasversale, sagittale e longitudinale) in immagini di “fette” dell’encefalo e del midollo spinale. Esistono diverse tecniche di risonanza magnetica. A scopo di diagnosi serve la risonanza magnetica cosiddetta convenzionale con tutta una serie di sequenze (T2, T1, FLAIR, DWI, ecc.) che danno luogo a tonalità diverse di bianco-grigio-nero permettendo di riconoscere i differenti elementi che compongono il sistema nervoso centrale e le strutture con cui è in rapporto anatomico (la sostanza grigia, la sostanza bianca, il liquor, i vasi sanguigni, le meningi ecc.) e di caratterizzare al meglio le lesioni presenti. Così la risonanza magnetica è capace di identificare le lesioni della sclerosi multipla, che avranno caratteristiche diverse a seconda che siano nuove oppure vecchie. L’esame, per maggiore completezza, deve essere condotto a livello dell’encefalo e del midollo spinale. Devono essere effettuate delle scansioni dopo la somministrazione di un mezzo di contrasto a base di gadolinio per via endovenosa. Il gadolinio solo eccezionalmente determina fenomeni di tipo allergico e non ha nulla a che vedere con i classici mezzi di contrasto iodati che vengono utilizzati in radiologia per altri scopi. Nel 2017 l’Agenzia europea per i medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha segnalato che i mezzi di contrasto a base di gadolinio, alcuni in particolare, tendono a depositarsi nel cervello. Pur non essendoci alcuna dimostrazione scientificamente valida che tali depositi di gadolinio possano determinare sintomi, in via precauzionale si raccomanda di fare un uso mirato del gadolinio. A questo riguardo si sottolinea che nella fase diagnostica della sclerosi multipla resta indicato effettuare una risonanza magnetica completa delle sequenze post-gadolinio se si osservano lesioni compatibili nelle altre sequenze. La “presa di contrasto” (spesso indicata sui referti con il termine anglosassone “enhancement”) significa che la lesione è nuova oppure che è una lesione vecchia che si è “riattivata”. È quindi un indice importante per stabilire l’attività infiammatoria in quel momento. Le basi fisiche della risonanza magnetica sono completamente diverse da quelle della tomografia computerizzata (TC), in particolare non c’è l’esposizione a raggi X. La risonanza magnetica non espone a radiazioni, e i campi magnetici cui si viene esposti sono considerati innocui. Le radiofrequenze utilizzate sono analoghe a quelle delle trasmissioni radiotelevisive. Sebbene non siano state mai documentate fino a oggi alterazioni a livello fetale, è prudente escludere dall’esame di risonanza magnetica donne durante il 1° trimestre di gravidanza, se non in situazioni di gravi condizioni che necessitano di urgenti necessità diagnostiche. Il gadolinio dovrebbe essere usato in gravidanza solo in presenza di un’indicazione estremamente forte e non procrastinabile. La risonanza magnetica non può essere fatta se si è portatori di pace-maker o defibrillatori cardiaci (anche se possono esservi eccezioni). Si stanno sempre più demolendo alcuni limiti che erano posti dalla presenza di mezzi metallici all’interno del corpo (inclusi i tatuaggi che possono contenere tracce di metallo) per cui sarà necessario confrontarsi con il radiologo e decidere caso per caso. Per questo motivo prima della risonanza magnetica viene richiesta un’attenta raccolta dei dati anamnestici attraverso la compilazione di un questionario. È difficile effettuare la risonanza magnetica per chi è claustrofobico; in questo caso può essere necessaria una sedazione farmacologica.

La risonanza magnetica è particolarmente utile per la diagnosi precoce. I “criteri di McDonald” si servono di esami di risonanza magnetica effettuati a distanza di breve tempo dall’esordio del primo sintomo. Ciò che permette la diagnosi è la presenza di un certo numero di lesioni compatibili con le lesioni tipiche della sclerosi multipla (“demielinizzanti”), la loro sede e il fatto che prendano contrasto (cioè cambiano caratteristiche di immagine dopo la somministrazione di gadolinio). Talvolta non basta una sola risonanza magnetica ma è necessario che si abbia la dimostrazione di nuove lesioni in un controllo successivo. D’altra parte, altre malattie possono presentarsi alla risonanza magnetica con alterazioni simili a quelle della sclerosi multipla o addirittura le alterazioni di segnale alla risonanza magnetica potrebbero essere del tutto aspecifiche, ovvero non correlabili direttamente con il disturbo neurologico per cui è stata effettuata la risonanza magnetica. Pertanto, per fare una diagnosi corretta, le immagini di risonanza magnetica devono essere sempre interpretate dal neurologo alla luce dei disturbi lamentati dal malato, della storia clinica, dell’esame obiettivo neurologico e degli eventuali altri esami ritenuti necessari.

Per valutare la presenza di altre malattie che possono mimare la sclerosi multipla è utile effettuare esami di laboratorio sul sangue, che dovrebbero essere scelti alla luce dei dubbi di diagnosi differenziale che sorgono al neurologo sulla base dell’anamnesi e dell’esame obiettivo.

Tra questi esami si ricordano la ricerca degli anticorpi (si tratta di proteine – immunoglobuline – prodotte da alcune cellule del sistema immunitario) anti-fosfolipidi (per la cosiddetta sindrome di Hughes), degli anticorpi anti-nucleo (ANA) e di altri auto-anticorpi (es. ENA), il dosaggio delle frazioni del complemento, degli indici di infiammazione (per valutare la presenza di malattie del connettivo) e della vitamina B12 (per sindromi carenziali). In presenza di alcuni sintomi neurologici e/o di alcune caratteristiche della risonanza magnetica si procede anche al dosaggio nel sangue degli anticorpi anti-aquaporina-4 e/o degli anticorpi anti-glicoproteina mielinica oligodendrocitaria (MOG); questi anticorpi permettono di diagnosticare condizioni che attualmente sono classificate come “disturbo dello spettro della neuromielite ottica” (neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD), che fino a pochi anni fa erano classificate nell’ambito della sclerosi multipla.

In presenza di familiarità, di alcune caratteristiche cliniche e di risonanza magnetica, possono essere utili indagini per malattie metaboliche (le cosiddette leucodistrofie come ad es. la adrenoleucodistrofia). Nel sospetto di un’infezione da parte del batterio Borrelia burgdorferi (peraltro di bassa frequenza in Italia), che è causa della cosiddetta malattia di Lyme e che si sviluppa a seguito del morso di una particolare zecca (i cui serbatoi sono rappresentati da animali selvatici), è necessario effettuare le indagini sierologiche specifiche, anche nel liquido cerebrospinale.

Alcuni Centri di sclerosi multipla effettuano una batteria di esami di laboratorio molto vasta anche in assenza di indicatori clinici, ma l’utilità di questo approccio non è mai stata dimostrata. Ancora non c’è una precisa condivisione nella comunità scientifica di quali siano gli standard minimi degli esami da effettuare per la diagnosi differenziale della sclerosi multipla. Ciò è in larga parte dovuto al fatto che la positività di alcuni esami di laboratorio acquista importanza diagnostica solo in presenza di alcuni sintomi/segni di impegno di altri organi oppure di valori particolarmente elevati e che tale positività di per sé potrebbe non escludere la presenza di sclerosi multipla ma solo indicare la coesistenza di due malattie nell’ambito di un comune terreno di alterazione del sistema immunitario. Considerando, infatti, che la sclerosi multipla è determinata da un disordine del sistema immunitario, questo disordine potrebbe colpire anche altri organi.

Per aumentare l’accuratezza diagnostica della risonanza magnetica è ritenuto utile l’esame del liquido cefalorachidiano (LCR) che si effettua mediante puntura lombare (rachicentesi). L’encefalo e il midollo spinale (che costituiscono il sistema nervoso centrale) “galleggiano” nel LCR, che riempie anche alcune cavità all’interno del sistema nervoso centrale stesso. La puntura lombare prende tale nome perché viene eseguita a livello delle ultime vertebre lombari. Un ago lungo e molto sottile è fatto penetrare attraverso i piani superficiali negli spazi tra le vertebre, al di sotto della seconda vertebra lombare, nell’involucro costituito dalle meningi che contiene ancora LCR ma non contiene più il midollo spinale. Quest’ultimo, infatti, termina a livello dello spazio tra la prima e la seconda vertebra lombare e quindi pungendo al di sotto di questo livello siamo sicuri di non danneggiarlo. Il malato viene posto sdraiato su un fianco oppure seduto con la testa in avanti. È una procedura che può essere fatta in ambulatorio ospedaliero e non necessita di un ambiente chirurgico. Il LCR viene raccolto goccia a goccia in provette che poi vengono inviate in laboratorio per diversi tipi di analisi. C’è una paura generalmente esagerata nei confronti della puntura lombare. Essa, infatti, non è pericolosa se si sono valutate attentamente le controindicazioni e se è effettuata da mani esperte. Le controindicazioni sono rappresentate da: zone infette sulla cute sovrastante la regione lombare che deve essere penetrata dall’ago (ovviamente c’è il rischio di trasmettere con l’ago al sistema nervoso gli agenti infettivi; nel corso della rachicentesi si fa un’attenta disinfezione della cute e si usano tutti gli accorgimenti utili a mantenere una condizione di sterilità); rischio di emorragie nella sede del prelievo liquorale in persone che hanno disturbi della coagulazione del sangue (esempi: emofilia, grave piastrinopenia, utilizzo di farmaci anticoagulanti per altre condizioni patologiche ecc.); queste condizioni sono rare e generalmente già conosciute dalla persona che deve sottoporsi all’esame o facilmente individuabili mediante comuni esami del sangue; lesioni di tipo tumorale voluminose all’interno della scatola cranica (sottraendo LCR, la pressione esercitata da questa massa potrebbe provocare improvvisamente la compressione di alcune parti dell’encefalo provocando gravi lesioni; le persone che effettuano la rachicentesi nel sospetto di sclerosi multipla sono sempre studiate prima con la risonanza magnetica e quindi questa controindicazione è sempre esclusa).

Viene applicato un anestetico locale sulla cute prima di inserire l’ago (in genere il cosiddetto “ghiaccio spray”). Pertanto, durante l’esame generalmente non si avverte alcun dolore. Talvolta si sente un dolore paragonabile a quello di una iniezione intramuscolare, eccezionalmente si può sentire un dolore acuto se l’ago irrita una radice nervosa (uno dei fasci nervosi che partono dal midollo spinale e fuoriescono dagli spazi tra le vertebre per andare a raggiungere le loro sedi di innervazione). Se accade questo non si deve temere: non c’è infatti pericolo che ne derivi un danno alle strutture nervose perché il medico, opportunamente avvertito, cambia subito direzione. Il dolore dice solo che è stata toccata una radice spinale, ma non che è stata lesa. Questo inconveniente può accadere ad esempio in caso di scoliosi perché l’alterato allineamento della colonna vertebrale rende difficile localizzare perfettamente la via di passaggio attraverso gli spazi tra le vertebre. Se la tecnica è corretta, gli effetti collaterali si limitano a un mal di testa (cefalea post-rachicentesi) che si presenta in circa il 20-30% dei pazienti, e che ha le seguenti caratteristiche: generalmente insorge fino a 24-48 ore dopo la puntura lombare; peggiora o compare in posizione eretta mentre tende a scomparire in posizione supina; in circa un terzo dei casi è intensa e costringe a letto il malato; si risolve spontaneamente in pochi giorni. Nella maggior parte dei casi, il mal di testa è provocato dalla riduzione della pressione del LCR dovuta alla fuoriuscita di minime quantità di LCR dal foro creato dall’ago nelle meningi. Raramente può accadere di svenire o di avere la sensazione di stare per svenire. Nell’esperienza dei neurologi questo accade soprattutto se si arriva all’esame con molta ansia oppure se la persona è “uno che sviene facile” in seguito a punture di vene o di muscoli. Questi svenimenti (sincopi) non destano problemi, considerando anche che la puntura lombare viene eseguita in un ospedale.

L’esame del LCR è importante perché può servire anzitutto a escludere altre condizioni patologiche, come infezioni. È importante perché, come dicevo sopra, può essere di ausilio alla risonanza magnetica per soddisfare quei criteri probabilistici che utilizziamo per la diagnosi precoce di sclerosi multipla. A questo riguardo, l’esame del LCR è indicativo per sclerosi multipla (“positivo”) se si repertano “bande oligo-clonali” (BOC) grazie a un particolare esame di laboratorio. Le BOC sono costituite da immunoglobuline che tendono a essere molto simili tra loro. Le immunoglobuline sono particolari proteine prodotte da alcune cellule del sistema immunitario (un tipo di linfociti, chiamati linfociti B) per contrastare agenti patogeni; esse corrispondono ai cosiddetti anticorpi. Se BOC sono trovate nel LCR ma non nel sangue, allora esse sono espressione dell’attivazione del sistema immunitario all’interno del sistema nervoso centrale e sono un elemento a favore della diagnosi di sclerosi multipla. Anche l’aumento del cosiddetto “indice di Link” depone per un’attivazione del sistema immunitario all’interno del sistema nervoso e quindi per la sclerosi multipla; esso deriva dalle concentrazioni di albumina (la maggiore proteina della parte non cellulare del sangue) e di immunoglobuline sia nel sangue sia nel LCR. Comunque, tale attivazione del sistema immunitario, anche se molto frequente, non è specifica della sclerosi multipla: altre malattie possono presentarsi con alterazioni del LCR simili a quelle della sclerosi multipla e l’assenza di BOC e/o un indice di Link normale non escludono la sclerosi multipla.

Generalmente al momento della diagnosi si effettuano anche i potenziali evocati visivi (PEV). I PEV sono un’indagine basata sulla registrazione di segnali elettrici generati dal cervello in risposta a stimoli visivi. I potenziali evocati sono registrati da elettrodi di superficie posizionati sulla testa. I dati che si ottengono per valutare la normalità dei potenziali sono la presenza di specifiche “onde” sui tracciati grafici ottenuti con la registrazione e la loro latenza (tempo che intercorre) tra stimolo e potenziale registrato. Essi permettono di esplorare se la conduzione degli impulsi elettrici nelle vie nervose è normale. I nervi che hanno subito la perdita della guaina mielinica che le riveste (demielinizzazione) conducono l’impulso nervoso più lentamente (aumento della latenza) o non riescono a condurlo affatto (assenza del potenziale). È un esame innocuo, che non dà nessun fastidio e non ha alcuna controindicazione. Viene richiesto di osservare uno schermo di computer sul quale compaiono quadrati bianchi e neri in movimento e in successione in più schermate, con dimensioni dei quadrati diverse. Durante l’esame il paziente deve fissare con attenzione un punto al centro dello schermo e deve cercare di non muoversi. L’esame dura in genere 30 minuti.

Anche altri tipi di potenziali evocati, quelli acustici (denominati anche come potenziali evocati del tronco encefalico), quelli somato-sensitivi e i potenziali evocati motori vengono spesso utilizzati in alcuni Centri di sclerosi multipla, sia al momento della diagnosi sia nel follow-up della sclerosi multipla.

In conclusione, attualmente, la diagnosi di sclerosi multipla può essere fatta in modo precoce e accurato nella maggior parte dei casi, attraverso un protocollo diagnostico clinico e strumentale affidato a neurologi esperti della malattia.

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