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Come scegliere il trattamento nei pazienti CIS e SMRR

Parere degli esperti|timepubblicato il
Come scegliere il trattamento nei pazienti CIS e SMRR

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria demielinizzante del sistema nervoso centrale (SNC) caratterizzata da infiammazione, demielinizzazione e degenerazione. La maggior parte dei pazienti (85-90%) all’esordio presenta una fase recidivante-remittente (SMRR) che è caratterizzata da ricadute e remissioni dei sintomi neurologici associati ad aree di infiammazione del SNC. I casi di pazienti che presentano un episodio clinico suggestivo di sclerosi multipla ma che non soddisfano i criteri di disseminazione spaziale o temporale per la diagnosi di sclerosi multipla sono definiti come sindrome clinicamente isolata (CIS). Nel corso degli anni le revisioni dei criteri diagnostici per la sclerosi multipla, al fine di effettuare la diagnosi sempre più precocemente, hanno fatto sì che la maggior parte dei pazienti diagnosticati come CIS prima del 2010 sia stata successivamente considerata affetta da sclerosi multipla definita. Di conseguenza, il numero di pazienti con CIS si è notevolmente ridotto dopo la revisione dei criteri diagnostici del 2010 e 2017.

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Al momento non ci sono trattamenti che curano la sclerosi multipla. Le strategie terapeutiche, con i numerosi trattamenti in commercio o in via di commercializzazione, riducono il rischio di ricadute e potenzialmente il rischio di progressione della disabilità. Dal 1993, quando è stato approvato il primo farmaco per la sclerosi multipla, ad oggi c’è stata una vasta espansione di opzioni terapeutiche con 11 disease-modifying therapies (DMT) approvati dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) e quindi approvati o in via di approvazione dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in formulazione sia iniettabile sia orale.

Il crescente armamentario terapeutico ha dato nuove opportunità per una terapia individualizzata dove medico e paziente possono mettere sulla bilancia decisionale considerazioni circa l’efficacia, gli effetti collaterali, i potenziali rischi e le necessità del paziente al fine di un processo decisionale condiviso. Tuttavia, la diversità nel meccanismo di azione, nel monitoraggio richiesto e nel profilo di rischio e la relativa poca conoscenza fanno sì che la medicina personalizzata sia uno strumento complesso e di non facile attuazione. Ancora c’è abbastanza controversia sulla relativa efficacia dei farmaci disponibili, su quali pazienti iniziare il trattamento e quando è il momento giusto per iniziarlo. La eterogeneità della sclerosi multipla insieme ai cambiamenti dei criteri diagnostici e alla ridefinizione dei sottotipi clinici della malattia ostacolano una diretta comparazione degli studi effettuati sui differenti farmaci. Inoltre, nonostante l’identificazione di diversi fattori prognostici, non esiste unanime consenso sulla definizione di paziente a basso, medio o alto rischio di attività di malattia in modo da creare delle priorità nelle strategie terapeutiche.

Nel corso degli ultimi anni sono state sviluppate diverse proposte di linee guida da parte delle organizzazioni scientifiche europee e americane sulla gestione delle DMT nella sclerosi multipla. Tuttavia, rimangono ancora interrogativi su quando iniziare la terapia, quali farmaci utilizzare quando si inizia un trattamento, come monitorare al meglio la risposta al trattamento, quando cambiare il trattamento o quando interromperlo.

Quando iniziare un trattamento?

Nonostante i numerosi interrogativi precedentemente discussi, ormai è unanimemente accettato che il trattamento nei pazienti affetti da sclerosi multipla deve essere iniziato il prima possibile.

Ci sono numerosi trial clinici che hanno dimostrato che il trattamento con DMT riduce il rischio di nuove ricadute e di progressione della disabilità anche nel lungo termine sia nei pazienti CIS sia nei pazienti SMRR. Bisogna, però, considerare cosa si intende per trattamento precoce. Iniziare il trattamento subito dopo la diagnosi, aspettare qualche mese o entro un anno? Non c’è una risposta che possa andare bene per tutti i pazienti. Nell’ambito del concetto di trattamento precoce occorre comunque considerare alcuni fattori che possono fa propendere per iniziare più o meno precocemente il trattamento. Tra questi, l’accettazione della diagnosi, l’attività di malattia, la forma clinica di malattia, il desiderio di gravidanza e fattori intercorrenti che possono compromettere l’aderenza al trattamento.

Le numerose evidenze scientifiche finora prodotte hanno introdotto il paradigma che tutti i pazienti con diagnosi di sclerosi multipla devono iniziare un trattamento. Rimane, tuttavia, ancora controverso se iniziare o no il trattamento in alcune particolari situazioni: pazienti con forme CIS con fattori prognostici favorevoli, pazienti con forma SMRR non trattati che hanno un lungo periodo senza attività di malattia clinica e radiologica, pazienti con forma progressiva di malattia senza ricadute in assenza di nuove lesioni alla risonanza magnetica (RM), pazienti con programma di gravidanza a breve termine, pazienti che non sono in grado di aderire al trattamento.

Nel 2018 una task force congiunta ECTRIMS/EAN ha pubblicato delle linee guida sul trattamento farmacologico delle persone affette da sclerosi multipla. Nello stesso anno, sono state pubblicate delle analoghe linee guida da parte dell’American Academy of Neurology.

Facendo riferimento alle linee guida europee, tra le raccomandazioni generali, la Raccomandazione 1 indica che i trattamenti DMT devono essere prescritti solo in Centri con adeguate infrastrutture per poter monitorare in maniera appropriata il paziente, poter effettuare una gestione complessiva, individuare gli effetti collaterali dei trattamenti e avere la capacità di gestirli.

In relazione all’inizio di un trattamento, la Raccomandazione 2 dà un’indicazione strong nel somministrare interferone (IFN) o glatiramer acetato a pazienti CIS con lesioni alla RM suggestive di sclerosi multipla anche se non soddisfano i criteri per sclerosi multipla definita. La raccomandazione 3 dà un’indicazione strong di somministrare precocemente un trattamento DMT a pazienti con SMRR attivi, definiti dalla presenza di ricadute cliniche e/o attività alla RM (lesioni attive, lesioni che impregnano contrasto; lesioni nuove o inequivocabilmente allargate nelle sequenze T2 valutate almeno annualmente). In questa raccomandazione sono inclusi anche i pazienti CIS che soddisfano i criteri diagnostici correnti per sclerosi multipla.

Come scegliere il trattamento?

Se è stato deciso di iniziare un trattamento occorre decidere quale farmaco utilizzare. Da alcuni anni abbiamo a disposizione una grande varietà di farmaci sviluppati per ridurre le ricadute, l’attività di malattia alla RM e la progressione di malattia.

I farmaci DMT possono distinguersi in tre grandi categorie: farmaci iniettabili per via sottocutanea o intramuscolare, iniettabili per via infusionale e per uso orale. Alcuni di questi possono essere somministrati al domicilio del paziente altri in ospedale. Ogni tipo di farmaco presenta benefici così come dei potenziali effetti collaterali.

In Italia e altri Paesi europei, non negli USA, i farmaci sono suddivisi in farmaci di prima e seconda linea in base al loro grado di sicurezza ed efficacia.

I trattamenti di prima linea sono farmaci caratterizzati da un bilancio fra efficacia e sicurezza che li rende adatti ad affrontare la sclerosi multipla nelle sue fasi iniziali o nelle sue forme meno aggressive. I trattamenti di seconda linea sono dotati di una maggiore potenza di azione, ma espongono a un maggiore rischio di effetti collaterali o non sono stati impiegati ancora su casistiche così ampie da fornire risposte conclusive circa la loro sicurezza di impiego.

Tra i farmaci di prima linea sono compresi IFN beta-1a, pegIFN beta-1a, IFN beta-1b, glatiramer acetato (GA), teriflunomide e dimetilfumarato. Tra i farmaci di seconda linea sono compresi fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab e mitoxantrone, già in commercio, mentre cladribina sarà commercializzata a breve. Azatioprina e ciclofosfamide sono considerati farmaci di seconda linea anche se non hanno mai ricevuto l’approvazione e attualmente sono utilizzati in casi molto particolari.

Quando si deve iniziare un trattamento bisogna anche porre la questione se iniziare con un approccio a scalare (escalation) o di induzione (induction). L’approccio a scalare consiste nell’iniziare con un trattamento di prima linea, inteso generalmente come terapia a efficacia moderata ed elevata sicurezza, e passare a un trattamento di seconda linea nel caso di risposta terapeutica insoddisfacente. Nella pratica clinica, questo approccio appare ragionevole per una consistente proporzione di pazienti caratterizzati da attività di malattia lieve o moderata. In alternativa, l’approccio di induzione consiste nell’uso, fin dall’inizio, di un trattamento di seconda linea ad alta efficacia, al fine di ottenere una rapida remissione in una malattia molto attiva, che giustifica l’accettazione da parte del paziente di rischi ed eventi avversi seri.

In considerazione dei numerosi farmaci a disposizione, la scelta del farmaco non deve essere fatta in maniera generica ma il neurologo e il paziente devono decidere di volta in volta la migliore scelta possibile in base alle necessità mediche e personali del paziente. Di conseguenza nella discussione occorre tenere in considerazione:

  • fattori legati alla malattia (segni e sintomi della sclerosi multipla, dati di laboratorio, dati di RM, comorbilità per altre patologie);
  • bilancio efficacia/sicurezza del trattamento;
  • caratteristiche del paziente (sesso, età, struttura della famiglia, desiderio di avere figli, situazione di studio o di occupazione, luogo di residenza e accessibilità al Centro di riferimento, habitus psicologico e propensione al rischio).

Dovendo tenere in conto tutti i suddetti fattori è estremamente difficoltoso stabilire delle linee guida o proporre dei suggerimenti che possono essere validi per tutti i pazienti. Tuttavia, rispetto ad alcuni fattori in particolare – quali sesso, età, attività di malattia clinica e radiologica, situazione lavorativa – si possono creare dei profili di pazienti più adatti ad alcuni farmaci piuttosto che ad altri.

Nella scelta terapeutica il sesso è probabilmente uno dei principali fattori da tenere in considerazione in relazione al possibile rischio legato all’effetto dei farmaci sulla gravidanza e sul feto. Per i diversi farmaci in commercio non ci sono dati univoci e quindi per ognuno di essi occorre considerare i dati degli studi o dei registri di gravidanza disponibili.

Numerosi studi hanno evidenziato che glatiramer acetato e interferone beta non hanno un effetto negativo sulla gravidanza e sul feto. Teriflunomide non è indicata in gravidanza per il rischio di embriotossicità e teratogenigità negli animali a dosi terapeutiche per l’uomo. Tuttavia, i dati dei registri di gravidanza non hanno mostrato teratogenigità sul feto. Fingolimod è associato a un maggior rischio di malformazioni fetali ed è controindicato in gravidanza. Natalizumab non passa la barriera placentare e può essere utilmente impiegato anche nei primi mesi di gravidanza nelle donne con malattia attiva.

Tenendo conto che i pazienti CIS sono generalmente giovani e nella maggior parte dei casi donne, i problemi di sicurezza legati alla gravidanza sono di estrema importanza. In questa coorte di pazienti potrebbe essere più corretto iniziare un trattamento con interferone beta o glatiramer acetato piuttosto che con farmaci con un profilo di sicurezza sulla gravidanza non ancora ben definito.

In conclusione, i pazienti con sclerosi multipla possono trarre giovamento dai numerosi farmaci a disposizione in termini di efficacia ma anche per la possibilità di adattarsi alle loro necessità personali in termini di mantenimento di un’adeguata qualità della vita e di programmazione delle attività socio-familiari.

Rocco Totaro - Ospedale San Salvatore, L’Aquila

Bibliografia di riferimento

  • Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler 2018 Feb;24:96-120.
  • Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, et al. Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis. Neurology 2018;90:777-88.