Ruolo dei fattori ormonali nella sclerosi multipla

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Ruolo dei fattori ormonali nella sclerosi multipla

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria che si caratterizza sia per la perdita di mielina, il rivestimento dei neuroni nell’encefalo e nel midollo spinale, sia per un processo di  degenerazione neuronale, il quale comporta  la perdita dei neuroni stessi.

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Si tratta di una patologia più frequente nel sesso femminile che maschile, con un rapporto di 2.6:1, secondo dati riportati nel 2009 da un gruppo di studio olandese; ciò significa che la sclerosi multipla colpisce le donne più del doppio rispetto agli uomini. L’età di insorgenza coincide spesso  con l’età fertile ed è compresa tra i 20 ed i 40 anni (1).

È ormai assodato che alla base della malattia ci sia principalmente una reazione autoimmunitaria, cioè un’ anomala risposta del sistema immunitario contro il sistema nervoso, anziché contro agenti infettivi come dovrebbe avvenire in condizioni di normalità.

In particolare, alcune cellule del sistema immunitario, i linfociti T, nei pazienti con sclerosi multipla riconoscono la mielina come agente patogeno e danno inizio all’infiammazione, che causa il formarsi delle placche di demielinizzazione. Oltre alla perdita del rivestimento di mielina, vengono perse anche alcune parti del neurone e quest’ultimo aspetto sembrerebbe essere il responsabile della disabilità permanente (2).

Una delle ipotesi più accreditate sull’origine autoimmune della malattia vede un disequilibrio tra l’attività pro-infiammatoria di una sottopopolazione di linfociti T, i cosiddetti linfociti Th1, che risulterebbe aumentata, e l’attività antinfiammatoria della sottopopolazione linfocitaria detta Th2, che sarebbe ridotta (1).

Rispetto ai soggetti di sesso maschile, le donne, oltre che dalla sclerosi multipla, sono in generale più spesso colpite dalle malattie autoimmuni (1). A lungo gli studiosi si sono quindi interrogati, ed ancora si interrogano, sulle ragioni che stanno alla base delle differenti caratteristiche del sistema immunitario nei 2 sessi.

In relazione inoltre al fatto che in gravidanza l’attività della sclerosi multipla si riduce, per aumentare nel periodo successivo al parto, nel corso degli anni gli studi clinici si sono concentrati sul ruolo giocato dai fattori ormonali nell’insorgenza della malattia. Si tratta degli ormoni estrogeni e progesterone prodotti nelle donne dalle ovaie e dal testosterone prodotto nell’uomo dai testicoli. Ad ulteriore sostegno di tale ipotesi è l’osservazione che nell’uomo  l’esordio della sclerosi multipla avviene in età più avanzata, quando i livelli di testosterone si riducono, suggerendone quindi  un ruolo protettivo di questo ormone (2)

Anche l’insorgenza della sclerosi multipla ed il suo andamento clinico differiscono nei 2 sessi. L’esordio con disturbi motori è più frequente nell’uomo, così come i problemi della sfera intellettiva, mentre i  sintomi sensitivi, quali il dolore, sono più diffusi nelle donne. Ancora, i dati di risonanza magnetica (RM) indicano come le donne presentino più spesso lesioni infiammatorie demielinizzanti rispetto agli uomini, che sono più predisposti alla degenerazione neuronale, riconoscibile in RM con aree di perdita di neuroni note con il termine tecnico di buchi neri (in anglosassone, black holes).1 Il decorso della malattia nelle donne è più spesso migliore rispetto agli uomini, che tendono a sviluppare con maggior frequenza forme di sclerosi multipla più aggressive, raggiungendo prima delle donne una severa disabilità (3).

Nella donna le modificazioni dei livelli di estrogeni e di progesterone che si verificano durante il ciclo mestruale giustificano alcuni aspetti clinici. Il periodo premestruale si è dimostrato infatti correlato a recidive ed al peggioramento dei sintomi della sclerosi multipla, quali fatica, dolori muscolari, aumento della rigidità muscolare, depressione, debolezza, disturbi di coordinazione, di sensibilità e visivi,  che possono in parte essere ricondotti all’aumento della temperatura corporea che si verifica in quel periodo del ciclo mestruale. Tra le pazienti che non lamentano questi disturbi nel periodo premestruale un’alta percentuale utilizza contraccettivi orali (3).

La riduzione delle ricadute che si osserva in gravidanza va ricercata principalmente in una globale riduzione dell’attività immunitaria, che serve ad evitare possibili aborti di un feto che presenta sostanze derivanti sia dalla madre che dal padre, individuo per così dire estraneo dal punto di vista immunitario all’organismo materno. Durante la gravidanza sono state individuate nel sangue materno varie sostanze ad azione protettiva sull’attività autoimmune, quali gli ormoni estrogeni, progesterone e cortisolo, e la vitamina D. Tra gli estrogeni, l’estriolo, si è rivelato un  potenziale agente terapeutico nella sclerosi multipla (2).

Modulazione del sistema immunitario da parte degli ormoni

Testosterone. La sua azione protettiva sull’autoimmunità è stata dimostrata in modelli sperimentali animali, osservando l’aumento delle malattie autoimmuni e della loro severità dopo castrazione dell’animale. Del resto, la somministrazione di testosterone in femmine di modelli  sperimentali animali migliora alcune malattie autoimmuni (2).

Analizzando questi effetti in laboratorio, è emerso che il testosterone riduce la produzione di alcune sostanze pro-infiammatorie (2).

Estrogeni. In esperimenti di laboratorio condotti su cellule si è osservato che sono in grado di stimolare l’attività antinfiammatoria dei linfociti Th2 citati in precedenza.1 Si sono inoltre rivelati capaci di ridurre la gravità di malattie autoimmunitarie cerebrali indotte in modo sperimentale nell’animale, anch’ essi modulando l’azione di sostanze coinvolte nell’infiammazione attraverso complessi meccanismi molecolari (2).

Neuroprotezione indotta da ormoni

Testosterone. In esperimenti di laboratorio, il testosterone si è mostrato in grado di proteggere i neuroni del midollo spinale dal danno tossico indotto da una sostanza detta glutammato e di stimolare la crescita di alcune parti del neurone stesso. È possibile che alcuni di questi effetti siano dovuti all’aumento della produzione di una sostanza protettiva nota con il  complesso nome anglosassone di brain derived neurotrophic factor, abbreviata in BDNF dalle sue iniziali, che significa fattore neurotrofico derivato dal cervello, e che favorisce la sopravvivenza dei neuroni (2).

Estrogeni. Come il testosterone, riducono la degenerazione neuronale, attraverso la riduzione del danno tossico indotto, tra gli altri, dal glutammato, ed aumentando, in esperimenti di laboratorio, la formazione dei neuroni che producono la mielina nell’encefalo e nel midollo spinale, i cosiddetti oligodendrociti. Sono in grado inoltre di ridurre la vera e propria morte di neuroni, nota con il termine tecnico di apoptosi, e di aumentare la formazione di alcune parti del neurone (2).

Progesterone.  È stato dimostrato avere effetto protettivo nella sopravvivenza neuronale e favorire il processo di rivestimento dell’encefalo da parte della mielina, la cosiddetta mielinizzazione, aumentando la proliferazione dei precursori delle cellule oligodendrociti. È inoltre in grado di modulare la risposta immunitaria (3).

Quanto riportato finora si riferisce a dati ricavati da esperimenti di laboratorio, condotti su animali e su cellule, necessari per stabilire se questi possono avere ripercussioni nella pratica clinica, cioè nella gestione di pazienti con sclerosi multipla.

Trattamento ormonale della sclerosi multipla

Testosterone. In uno studio clinico i cui risultati furono pubblicati nel 2007, 10 pazienti di sesso maschile affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente, furono trattati con 100 mg al giorno di testosterone sotto forma di gel cutaneo  per un anno. Fu rilevato un miglioramento delle prestazioni intellettive valutate con un test dal nome anglosassone noto come PASAT dalle iniziali, ed un rallentamento nella comparsa dell’atrofia cerebrale, ossia della riduzione del volume dell’encefalo, misurato con la RM. Non si osservò invece una riduzione del numero delle placche di demielinizzazione attive e delle loro dimensioni. (4).

Estrogeni. Nel 2002 vennero pubblicati i risultati di uno studio condotto su donne con sclerosi multipla  recidivante-remittente e secondariamente progressiva, cui furono somministrati 8 mg di estriolo al giorno per via orale per 10 mesi, suddivisi in un primo periodo di 6 mesi, seguito da 6 mesi di osservazione, e poi da un secondo ciclo di 4 mesi. La RM  mostrò una riduzione del numero e delle dimensioni delle lesioni attive, che tornavano al  numero ed alle dimensioni precedenti al trattamento quando questo veniva interrotto, e che nuovamente si riducevano alla ripresa dell’ estriolo. Si osservò anche un miglioramento nelle funzioni intellettive indagate con il già citato test PASAT. Il miglioramento si osservava però solo nelle pazienti affette da sclerosi multipla recidivante-remittente e non in quelle con sclerosi multipla secondariamente progressiva (5).

In uno studio clinico del 2004 condotto su pazienti di sesso femminile con sclerosi multipla recidivante-remittente e secondariamente progressiva a cui era stato somministrato estriolo, sono stati dimostrati un aumento della produzione di 2 sostanze antinfiammatorie, dette interleuchina 5 ed interleuchina 10, ed una  riduzione della produzione di una sostanza pro-infiammatoria chiamata fattore di necrosi tumorale alfa, il che riflette il ruolo degli estrogeni nello spostamento della risposta immunitaria pro-infiammatoria mediata dai linfociti Th1 verso quella antinfiammatoria mediata dai linfociti Th2 (6).

A supporto di questi dati, in un lavoro scientifico del 2005, condotto su 124 pazienti di sesso maschile e femminile affetti da sclerosi multipla,  autori olandesi arrivarono alla conclusione  che, rispetto agli uomini, donne con sclerosi multipla presentavano livelli più elevati di sostanze pro-infiammatorie nella fase di progressione della malattia (7)

Cenni sulla vitamina D

Si ricorda brevemente come, oltre all’attenzione per l’aspetto ormonale, negli ultimi anni si sia manifestato interesse per altre sostanze potenzialmente coinvolte nello sviluppo della sclerosi multipla, tra cui la vitamina D, i cui livelli nell’organismo dipendono sia dall’esposizione alla luce solare che dall’apporto alimentare.

La vitamina D è in grado di ridurre l’attività pro-infiammatoria dei linfociti Th1, aumentando la produzione della citochina antinfiammatoria interleuchina 10 e riducendo la produzione delle citochine pro-infiammatorie interleuchina 6 e 17.

Bassi livelli plasmatici di vitamina D sembrano correlare quindi con il rischio di sviluppare la sclerosi multipla, mentre la sua somministrazione  ne riduce il rischio (1).

Conclusioni

Nonostante gli studi citati abbiano fornito risultati favorevoli del trattamento ormonale sul decorso di sclerosi multipla, sono necessari ulteriori approfondimenti per meglio comprendere i meccanismi molecolari alla base degli effetti benefici della terapia ormonale e per stabilirne la sicurezza, soprattutto alla luce della relazione esistente e ben documentata tra estrogeni e tumore mammario ed uterino, e tra testosterone  e tumore della prostata (2). Ulteriori studi sono inoltre necessari per meglio chiarire il ruolo giocato nello sviluppo della sclerosi multipla da fattori ambientali, che intervengono per esempio nel determinare i livelli plasmatici di vitamina D, e per meglio comprendere come il sistema immunitario, gli ormoni e l’ambiente interagiscano tra loro nella genesi della malattia.

Katia Savio – Neurologia, Asl Biella

Bibliografia

  1. Eikelenboom MJ, Killestein J, Kragt JJ, Uitdehaag BMJ, Polman CH. Gender differences in multiple sclerosis: cytokines and vitamin D. J Neurol Sci.2009;286:40-2.
  2. Gold SM, Voskuhl RR. Estrogen and testosterone therapies in multiple sclerosis. Prog Brain Res. 2009;175:239-51.
  3. Tomassini V, Pozzilli C. Sex hormones, brain damage and clinical course of multipla sclerosis. J Neurol Sci. 2009;286:35-9.
  4. Sicotte NL, Giesser BS, Tandon V, Klutch R, Steiner B, Drain AE, Shattuck DW, Hull L, Wang HJ, Elashoff RM, Swerdloff RS, Voskuhl RR. Testosterone treatment in multiple sclerosis: a pilot study. Arch Neurol. 2007;64:683-8.
  5. Sicotte NL, Liva SM, Klutch R, Pfeiffer P, Bouvier S, Odesa S, Wu TC, Voskuhl RR. Treatment of multiple sclerosis with the pregnancy hormone estriol. Ann Neurol. 2002;52:421-8.
  6. Soldan SS, Alvarez Retuerto AI, Sicotte NL, Voskul RR. Immune modulation in multiple sclerosis patients treated with the pregnancy hormone estriol. J Neuroimmunol. 2004;146:209-15.
  7. Eikelenboom MJ, Killestein J, Uitdehaag BM, Polman CH. Sex differences in proinflammatory cytokine profiles of progressive patients in multiple sclerosis. Mult Scler. 2005;11(5):520-3.
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