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Ruolo degli anticorpi neutralizzanti (NAB) nella gestione del paziente con sclerosi multipla in terapia con interferone beta

Parere degli esperti

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Ruolo degli anticorpi neutralizzanti (NAB) nella gestione del paziente con sclerosi multipla in terapia con interferone beta
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

L’immunogenicità dei farmaci biotecnologici è un comune problema di molte proteine ricombinanti utilizzate in medicina compreso, l’interferone beta (IFNb), utilizzato da circa 20 anni per la cura della sclerosi multipla (SM).

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Gli anticorpi anti-IFNb si distinguono in leganti (BAB), ad alta o bassa affinità, e neutralizzanti (NAB): in particolare questi ultimi rivestono in clinica un ruolo importante in quanto il loro sviluppo è correlato a una riduzione/perdita di efficacia dell’IFNb stesso. La loro attività neutralizzante, desunta in vitro da diversi assay di laboratorio, è legata al fatto che tali anticorpi impediscono il legame dell’IFNb con il recettore presente sulle cellule bersaglio, impedendone pertanto l’internalizzazione e l'attivazione con il conseguente blocco di attivazione della trascrizione dei molti geni regolati da IFNb.

I meccanismi immunofisiopatologici che determinano la formazione di anticorpi anti-IFNb non sono completamente conosciuti, tuttavia il grado di immunogenicità, cioè la prevalenza di pazienti che durante trattamento sviluppano NAB, è differente tra le diverse preparazioni commerciali disponibili ed è correlato alla formulazione chimica, al dosaggio, alla frequenza di somministrazione e alla modalità di somministrazione. In particolare IFNb-1b induce un numero maggiore di pazienti a sviluppare NAB rispetto a IFNb-1a, sia intramuscolare sia sottocute [1]. Recentemente è stato dimostrato che l’IFNb-1a-peghilato, formulazione di IFNb-1a con legato residuo di poliglutammina all’N-terminale, oltre ad avere una ridotta degradazione proteolitica, determina una minore percentuale di sviluppo di NAB.

Lo sviluppo di NAB è maggiormente presente entro i primi 2 anni di trattamento e molto raramente si assiste al fenomeno della negativizzazione, cioè alla scomparsa dei NAB dal circolo, soprattutto se gli anticorpi sono presenti ad alto titolo [2].

La presenza di NAB persistenti e ad alto titolo causa la riduzione/perdita dell’attività biologica di IFNb, con conseguente riduzione/perdita di efficacia terapeutica, aumentando il rischio di sviluppare attività di malattia sia radiologica sia clinica, come desumibile da numerosi dati di letteratura, ben riassunti nella revisione di Polman e collaboratori [3].

Sulla scorta di queste informazioni raccolte in oltre 15 anni di ricerca scientifica, le comunità scientifiche hanno redatto delle linee guida per l’uso degli anticorpi neutralizzanti l’IFNb nella pratica clinica, e in particolare nel 2014 sono state pubblicate le Linee Guida italiane, definite da un gruppo di esperti aderenti al Gruppo di Studio Italiano Sclerosi Multipla della Società Italiana di Neurologia [4].

Le principali indicazioni delle Linee Guida italiane sono:

  • I NAB dovrebbero essere testati in tutti i pazienti in terapia con IFNb dopo 12 e 24 mesi di trattamento e, se positivi, la positività va confermata con un re-test a 3 mesi
  • Il dosaggio dei NAB può essere interrotto nei pazienti persistentemente negativi a 2 anni di trattamento, ma può essere utile un loro dosaggio in caso di ripresa di attività di malattia
  • La presenza di NAB persistentemente positivi ad alto titolo (100 TRU) determina una riduzione/perdita di attività biologica dell’IFNb
  • La presenza di NAB persistentemente positivi ad alto titolo (100 TRU) ha un impatto significativamente negativo sui parametri radiologici di attività di malattia
  • La presenza di NAB persistentemente positivi ad alto titolo (100 TRU) ha un impatto significativamente negativo sul tasso di riacutizzazione di malattia
  • È stato suggerito un effetto negativo dei NAB sulla progressione di disabilità, ma sono necessari ulteriori studi per confermare questa osservazione
  • Il dosaggio dei NAB ha un valore prognostico sull’efficacia terapeutica dell’IFNb
  • Nei pazienti con attività di malattia e NAB persistentemente presenti ad alto titolo, la terapia con IFNb dovrebbe essere sospesa
  • Nei pazienti stabili, con presenza di NAB persistenti ad alto titolo, dovrebbe essere preso in considerazione un cambio di terapia, poiché i NAB possono rappresentare un fattore predittivo per la perdita di efficacia terapeutica dell’IFNb.

In conclusione, il dosaggio dei NAB rappresenta un ottimo strumento di monitoraggio della terapia con IFNb, in grado di aiutare il clinico nella valutazione della risposta terapeutica del paziente e nell'identificazione precoce dei pazienti non-responsivi, permettendo quindi una reale personalizzazione del trattamento.

Marco Capobianco - Neurologo, Dirigente Medico I Livello, SCDO Neurologia 2 – Centro di Riferimento Regionale Sclerosi Multipla (CRESM), A.O.U. San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO)

Bibliografia

  1. Bertolotto A, Malucchi S, Sala A, et al. Differential effects of three interferon betas on neutralising antibodies in patients with multiple sclerosis: a follow up study in an independent laboratory. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73:148-53.
  2. Sorensen PS, Koch-Henriksen N, Ross C, Clemmesen KM, Bendtsen K. Appearance and disappearance of neutralizing antibodies during interferon-beta therapy. Neurology 2005;65(1):33-9.
  3. Polman CH, Bertolotto A, Deasenhammer F, et al. Recommendations for clinical use of data on neutralizing antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2010;9(7):740-50.
  4. Bertolotto A, Capobianco M, Amato MP, et al.; Italian Multiple Sclerosis Study group. Guidelines on the clinical use for the detection of neutralizing antibodies (NAbs) to IFN beta in multiple sclerosis therapy: report from the Italian Multiple Sclerosis Study group. Neurol Sci 2014;35(2):307-16.

 

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