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Quando passare a una terapia di seconda linea in sclerosi multipla

Parere degli esperti|timepubblicato il
Quando passare a una terapia di seconda linea in sclerosi multipla

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria cronica demielinizzante del sistema nervoso centrale che tipicamente colpisce giovani adulti, in particolare donne. La patologia interessa sia la sostanza bianca sia quella grigia con meccanismi immunopatologici sia infiammatori che neurodegenerativi. Ciò spiega il decorso, comunque eterogeneo, del fenotipo più comune di malattia, cioè la forma recidivante remittente (SMRR), caratterizzato da ricadute nel tempo e progressione nel lungo termine, con crescente accumulo di disabilità. Nell’ultimo decennio le diverse revisioni dei criteri diagnostici [1], con l’apporto determinante della risonanza magnetica, ne hanno facilitato la diagnosi in fase precoce. La maggior parte dei pazienti può così, con il suo curante, prendere molto presto decisioni importanti circa il trattamento a lungo termine, avendo ormai a disposizione un vasto numero di farmaci modificanti l’andamento della malattia (DMD). Attualmente il neurologo ha a disposizione per il trattamento della SMRR almeno una decina di DMD, la cui azione sul sistema immunitario è fondamentalmente di due tipi, immunomodulante o immunosoppressiva. Vi sono farmaci più efficaci di altri nel ridurre il rischio di recidiva e nel preservare la funzione neurologica, ma anche con un profilo di sicurezza minore. I DMD disponibili poi differiscono tra di loro profondamente per quanto riguarda la via e la frequenza di somministrazione, la tollerabilità e l’aderenza al trattamento, i comuni effetti avversi e i rischi legati alla gravidanza [2,3]. L’andamento clinico della sclerosi multipla, una volta posta la diagnosi, è estremamente variabile e imprevedibile tra un paziente e l’altro. Fattori di tipo genetico, immunopatologico e ambientali/epigenetici rivestono un ruolo individualmente importante e rendono conto della diversità nell’espressione clinica, della frequenza di comparsa di ricadute e della gravità dei sintomi nei singoli soggetti malati [4].

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Il paziente con SMRR non responder

L'inizio precoce del trattamento nella sclerosi multipla è diventato un assunto nella gestione del paziente per evitare o ritardare quanto più possibile la transizione verso forme progressive di malattia, istologicamente più distruttive e irreversibili [5]. Nell’ambito di una sempre maggiore necessità di poter individualizzare la cura, creando rapidamente una solida alleanza terapeutica con il soggetto malato che permetta una condivisione delle proposte e delle scelte, diviene indispensabile prospettare al paziente quali siano gli obiettivi, una volta iniziata la terapia, e quali i possibili eventi in grado di portare a un cambiamento nel percorso tracciato. Una quota di pazienti con SMRR infatti presenta una forma più aggressiva di malattia, sperimentando numerose ricadute cliniche o una florida attività infiammatoria visibile alla risonanza magnetica già nei primi anni di trattamento [6]. Recentemente, con l'avvento di farmaci sempre più efficaci, tra i clinici si è fatto strada, ambiziosamente, il concetto di NEDA (ovvero di non evidenza di attività clinica e radiologica in sclerosi multipla); l’obiettivo di una cura, per un soggetto con SMRR, è quello di evitare la comparsa di nuove ricadute cliniche, non far esprimere nuove infiammazioni nel sistema nervoso (valutabili tramite risonanza magnetica), ridurre la perdita di volume cerebrale a non più dello 0,4% annuo e impedire, in definitiva, la progressione della disabilità funzionale [7]. Quando uno di questi quattro parametri viene meno (ad esempio compare una nuova lesione alla risonanza magnetica o il soggetto ha una ricaduta clinica) nel corso di un trattamento, il curante deve porsi il quesito circa il momento giusto del cambio della terapia. Quale sarà il peso quindi che egli dovrà attribuire a ciascuna di quelle variabili, rispetto alla predittività di una futura progressione di malattia? L’individuazione del momento ideale per il passaggio a una terapia di seconda linea, per il soggetto con SMRR, va quindi di pari passo con l’identificazione del paziente non responder, cioè di colui che ha un’elevata attività di malattia, associata alla progressione della stessa. Il concetto di soggetto non responder a un trattamento deve tenere conto di più parametri, a partire da quelli che sono riconosciuti come fattori prognostici negativi fin dall’inizio della cura.

Nella tabella che segue sono indicati una serie di fattori prognostici clinici, strumentali e di laboratorio che possono orientare il neurologo nella sua scelta

Prognosi favorevolePrognosi peggiore
Sesso femminileSesso maschile
Origine non caucasica
Giovane età (<35 anni) Età avanzata (>35 anni)
Esordio: recidivante-remittente Esordio progressivo
Esordio monofocale
(di tipo visivo, sensitivo,
troncoencefalico)
Esordio multifocale
(di tipo motorio, cerebellare,
sfinterico)
Bassa frequenza di attacchi nel
decorso della malattia
Alta frequenza di attacchi
nel decorso della malattia
Recupero completo delle ricaduteRecupero incompleto delle ricadute
Intervallo breve tra gli attacchi
Intervallo breve tra il 1° e il
2° attacco
Ricadute di intensità grave
Disabilità minima dopo 5 anniDisabilità moderata a 3-5 anni
Minimo carico lesionale alla
risonanza magnetica
Alto carico lesionale alla risonanza
magnetica (almeno 9 lesioni in T2)
Coinvolgimento precoce della
corteccia
(lesioni visibili con sequenze DIR)
2 o più lesioni a livello midollare
Atrofia cerebrale già
dall’inizio della malattia
Non sintesi intratecale da LCS Sintesi intratecale da LCS
Elevati livelli di neurofilamenti
leggeri (>386 ng/l)

Tra le variabili cliniche, in particolare, sono fattori prognostici negativi l’esordio polisintomatico e le manifestazioni iniziali con segni neurologici di tipo motorio, cerebellare e sfinterici, mentre quelli sensitivi non sembrano avere un significato predittivo negativo, e quelli visivi sembrano avere un effetto “protettivo” [8]. Il coinvolgimento delle vie efferenti è quindi più grave di quello delle vie afferenti, con un rischio triplo di disabilità. La funzione cognitiva è stata recentemente riconosciuta rilevante per una cattiva prognosi; la presenza di deficit cognitivi nelle sindromi clinicamente isolate (CIS) aumenta il rischio di conversione a sclerosi multipla clinicamente definita di quattro volte [9]. Importante è la sede delle lesioni alla risonanza magnetica, con le lesioni sottotentoriali (troncoencefaliche, cerebellari, midollari) che correlano con un andamento più sfavorevole di malattia, così come un numero di lesioni in T2 maggiore di 9 [10]. Per il liquor si segnalano, tra i fattori predittivi non positivi, la presenza e il numero di bande oligo-clonali sintetizzate a livello intratecale [11] e infine gli elevati livelli di neurofilamenti leggeri (>386 ng/l) [12].

Il passaggio a una terapia di seconda linea

Pur non esistendo un criterio assoluto su cui basare una decisione, è importante, a questo punto, definire quale sia il momento ideale per un’eventuale variazione di cura, a partire dalle considerazioni precedenti di soggetto non responder e quindi di paziente affetto da malattia a elevata attività infiammatoria. Il fallimento di un trattamento può essere considerato in modo abbastanza semplice solo quando l'individuo affetto da sclerosi multipla, pur attuando correttamente la terapia prescritta, incorre in plurime o gravi ricadute cliniche o evidenzia un aggravamento della disabilità neurologica. In pratica, il limite per definire una mancata risposta (ad esempio in caso di una ricaduta clinica con buon recupero funzionale o per la comparsa di una nuova lesione alla risonanza magnetica encefalo del tutto asintomatica) può talora essere assai discutibile. Risulta fondamentale, pertanto, definire al basale e al follow-up la valutazione del singolo malato attraverso combinazioni di parametri oggettivi dotati di buona predittività. La combinazione di criteri clinici e risonanza magnetica, come già suggerito da vari autori (Canadian Group, Rio score),è quindi stata formalizzata e adottata quale modalità di follow-up e criterio di valutazione di efficacia terapeutica per un eventuale switch a una terapia di seconda linea. Il gruppo di studio canadese per la sclerosi multipla di Freedman [13] conclude come il cambiamento di cura possa essere attuato se c'è un “livello basso” di preoccupazione nell’ambito dei tre criteri facenti parte della cosiddetta triade di stato (ricadute cliniche, progressione della disabilità, variazioni nella risonanza magnetica), oppure la presenza di un “livello medio” di preoccupazione in due criteri o un “livello elevato” di preoccupazione anche in un singolo criterio. Il Rio score e il Rio score modificato [14,15], derivati dall’osservazione di pazienti in trattamento con interferone beta-1a, si sono dimostrati utili nel predire un aggravamento della disabilità o la comparsa di ricadute nei tre anni successivi l’inizio della cura. In un anno di osservazione, il punteggio ha valutato: la progressione di disabilità (di un punto alla EDSS, confermato a sei mesi), le ricadute cliniche (una ricaduta clinica) e la presenza di attività radiologica alla risonanza magnetica encefalo (comparsa di almeno due nuove lesioni in T2 o presenza di presa di contrasto in una lesione). Nello studio, i pazienti che presentavano almeno due di questi criteri risultavano più a rischio di sperimentare sia un aggravamento della disabilità sia la comparsa di ricadute cliniche negli anni successivi, rispetto a chi non presentava queste caratteristiche. Questi dati segnalano quindi come l’andamento della patologia nelle prime fasi di cura sia predittivo del decorso successivo; con i parametri considerati, un cambiamento di trattamento, e quindi uno “switch verticale” verso farmaci di seconda linea, si dovrebbe attuare quando il soggetto in cura abbia, nei primi anni di malattia, delle ricadute cliniche (almeno due, specie se con recupero incompleto), la comparsa di aree di alterato segnale alla risonanza magnetica encefalo (almeno più di due) o l’evidenza di presa di contrasto, e/o incremento della disabilità. La necessità di un cambio di terapia si porrà in caso di attività di malattia moderata, qualora il malato di sclerosi multipla incorra nell'anno in una ricaduta disabilitante e/o alla risonanza magnetica encefalo nella comparsa di due nuove lesioni con presa di contrasto, o nell’accumulo di due nuove lesioni T2/anno, indicativi di attacchi multifocali; infine in caso di attività di malattia elevata, sempre nell'anno, l’individuo abbia almeno una ricaduta disabilitante più tre nuove lesioni alla risonanza magnetica con presa di contrasto o l’accumulo di 3 nuove lesioni T2/anno.

Lo specialista generalmente, oltre a effettuare un cambio di trattamento in base alla variazione dei parametri oggettivi di malattia, trattati in precedenza, considera altri elementi clinici-paraclinici, ancora non inseriti in alcun algoritmo operativo. Valuta nel tempo i potenziali evocati e lo status cognitivo del soggetto, la tollerabilità e/o la scarsa aderenza alla terapia, le comorbilità che possono influire sulla gestione e il metabolismo dei farmaci. Non ultimi, considera gli elementi personali dell’individuo malato di sclerosi multipla, quali i timori di effetti collaterali o i cambiamenti nella qualità di vita. Per il genere femminile segnalo che un eventuale “switch terapeutico verticale” in donne che desiderano una gravidanza è generalmente posticipato, a favore di più sicure terapie di prima linea (glatiramer acetato e interferone beta), che saranno poi sospese a concepimento avvenuto [16,17]. Considerando infine il numero crescente di farmaci di seconda linea, un passo importante nella scelta di una terapia è la valutazione del titolo anticorpale JCV; il neurologo in genere tralascerà il natalizumab in soggetti con alto titolo anticorpale, che magari in passato hanno anche praticato trattamenti immunosoppressivi, per i rischi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Conclusioni

Lo specialista deve prendere atto del fallimento di un trattamento quando il paziente, pur attuando correttamente la terapia prescritta, incorre in plurime o gravi ricadute cliniche o evidenzia un aggravamento della disabilità neurologica. È comunque fondamentale che il malato mantenga con il proprio curante un rapporto sereno e di collaborazione, in quanto una variazione di cura deve trovare sempre una spiegazione e una giustificazione. La condivisione della scelta diviene quindi essenziale per una individualizzazione sempre più specifica della cura. Gli attori principali (medico e malato) devono essere ugualmente coinvolti per una felice riuscita di un progetto che necessita fin da subito di una alleanza solida e fiduciaria: aderenza e accettazione della cura da parte del paziente, scelta ponderata e dettata da rigore scientifico per il medico.

Dott. Lorenzo Capone - Responsabile Centro Sclerosi Multipla presso Ospedale degli Infermi, Biella


Bibliografia

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  5. Scalfari A, Nehuaus A, Daumer M, et al. Early relapses, onset of progression, and late outcome in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2013;70(2):214-22.
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  17. Herbstritt S, Langer-Gould A, Rockhoff M, et al. Glatiramer acetate during early pregnancy: a prospective cohort study. Mult Scler 2016;22.810-16.