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Le origini genetiche della sclerosi multipla

Parere degli esperti |time pubblicato il
Le origini genetiche della sclerosi multipla

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sclerosi multipla è una malattia cronica neurodegenerativa definita autoimmune poiché altera alcuni processi infiammatori nel sistema nervoso centrale. L’esordio è più comune nel giovane adulto (20-40 anni) ma la malattia si può presentare in altre età [1].

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La malattia è multifattoriale cioè dovuta a varie cause tra cui fattori genetici, ambientali e infettivi. Sono circa 2 milioni le persone con sclerosi multipla nel mondo e l’Europa è considerata una zona ad alto rischio di sviluppo della sclerosi multipla (include oltre la metà delle persone affette nel mondo) con una prevalenza di 30/100.000.

Studi sulla malattia in Italia hanno messo in luce un’alta incidenza della malattia pari a 18.2/100.000 a Linguaglossa (Sicilia) e in Sardegna con la massima incidenza di 100/100.000 [2,3]. La sclerosi multipla si manifesta maggiormente nelle donne con un rapporto 3:1 rispetto agli uomini nei Paesi più sviluppati [1]. I principali sintomi sono affaticamento, debolezza, difficoltà nella deambulazione, disturbi visivi, disturbi legati alla sensibilità, problemi cognitivi e altri.

Le infezioni causate dal virus Epstein-Barr (EBV), obesità, raggi UV, fumo e vitamina D unitamente ad alterazioni genetiche possono svolgere un ruolo importante nello sviluppo della sclerosi multipla [4,5]. Uno studio ha dimostrato che le infezioni causate da EBV raddoppiano il rischio di sviluppare la sclerosi multipla [4]. Inoltre, esperimenti in vitro su linfociti B immortalizzati con EBV (in cui il virus viene inoculato nelle cellule) hanno dimostrato che quest’ultimo può giocare un ruolo di rilievo nella malattia [6].

Tra le cause ambientali è noto che nelle zone lontane dall’equatore, dove la presenza dei raggi solari è ridotta e quindi la produzione della vitamina D è minore, la malattia ha un’incidenza più elevata [1].

La sclerosi multipla non è una malattia ereditaria, cioè trasmessa dai genitori ai figli, ma esiste una predisposizione genetica per la quale un famigliare (fratello, sorella, figlio) di una persona con la malattia ha un rischio più elevato di sviluppare la sclerosi multipla (3-5%) [5]. Negli studi di genetica di popolazione, si è visto che la razza bianca è più colpita e le popolazioni del nord-Europa manifestano la malattia con frequenza molto più alta rispetto a orientali e africani [2].

Si ritiene che alterazioni genetiche giochino un ruolo cruciale nello sviluppo della sclerosi multipla, anche se non è ancora chiaro come possano concorrere alla patogenesi della malattia. I geni che presentano alleli con variazioni nei pazienti con sclerosi multipla sono più di 10 e si trovano nei cromosomi 5, 6, 7.

Il principale gene noto di suscettibilità alla sclerosi multipla è la HLA-DR15 (HLA, Human Leukocyte Antigen), localizzato nel Complesso Maggiore di Istocompatibilità umano sul cromosoma 6 [7,8]. La regione HLA include numerosissimi geni, la maggior parte dei quali deputati al controllo della risposta immunitaria (8). Alcuni studi recenti suggeriscono che altri geni nella regione HLA, oltre a DR15, possano modulare la suscettibilità genetica alla sclerosi multipla.

I geni del sistema HLA producono le molecole che si trovano sulla superficie delle cellule del sistema immunitario. Si tratta di un gruppo di geni che hanno la funzione di intervenire nelle reazioni di difesa durante le infezioni. Essi differiscono tra di loro per alcune variazioni genetiche. Sono le minime alterazioni genetiche che decidono come i diversi geni intervengono nella risposta immunitaria verso ciò che è estraneo all’organismo (virus, batteri) o, nel caso delle malattie autoimmuni come la sclerosi multipla, verso l’organismo stesso.

Nel caso della sclerosi multipla, come in altre malattie multifattoriali, non parliamo di mutazioni genetiche bensì di variazioni genetiche che si riscontrano anche nella popolazione normale. Esistono delle variazioni genetiche nel DNA che possono essere riscontrate nei soggetti sani. Queste variazioni genetiche sono dette alleliche. Gli alleli sono presenti in duplice copia in ciascun gene. È possibile quindi che un individuo sano abbia due alleli di un gene che differiscono tra di loro (uno normale e l’altro alterato). Quando un allele di un gene ha una variazione ed è presente più spesso nei pazienti con sclerosi multipla rispetto a soggetti sani, si dice che l'allele variato è associato alla malattia.

Le cause genetiche della sclerosi multipla sono quindi dovute alla presenza di associazioni statistiche tra alleli che presentano delle variazioni. Questo complesso processo genetico composto da calcoli di probabilità statistica è detto Linkage disequilibrium.

Studi recenti hanno identificato altri geni implicati nella sclerosi multipla: IL7R, IL2RA, TNFR1, BAFF e CYP2R1 [9,10]. Il gene IL7R produce una proteina che si trova sulla membrana dei linfociti T, cioè le cellule coinvolte nelle infezioni provocate da microrganismi. Anche il gene IL2RA regola la produzione di un recettore presente sulla superficie di linfociti attivi nella risposta immunitaria. TNFR1 è un regolatore dei processi infiammatori nella cellula mentre il gene BAFF attiva i linfociti B. Infine, il gene CYP2R1 è coinvolto nell’attivazione della vitamina D. Variazioni genetiche associate ad altre malattie neurologiche sono presenti nella sclerosi multipla.

In base al fatto che diversi fattori eziologici causano lo sviluppo della sclerosi multipla, la possibilità di modificarli prima cha si manifesti la malattia, costituisce una potenziale opportunità per diminuire il rischio di sviluppo. Questo comporterà studi su un vasto numero di casi e occorreranno anni di ricerca. Nel frattempo, sono in corso studi sui trattamenti precoci per i soggetti a rischio di disabilità al fine di diminuire la morbilità fisica associata alla sclerosi multipla.

Un possibile approccio terapeutico che prevede il trapianto autologo (cellule del paziente stesso non di donatori) di cellule staminali nei pazienti con sclerosi multipla, è oggetto di numerosi studi. Le cellule staminali hanno il potenziale di sostituire i neuroni degenerati e favorire la ricostituzione delle fibre nervose danneggiate a causa della malattia. I ricercatori hanno evidenziato che esistono tre tipi di cellule staminali che possono essere utilizzate: cellule neurali (derivanti dal sistema nervoso centrale), cellule mesenchimali (di origine midollare destinate alla formazione di muscoli, ossa, tessuto connettivo) e cellule ematopoietiche (precursori delle cellule del sangue). Sono in corso studi sull’utilizzo di queste cellule poiché devono essere attentamente valutati vari aspetti tra cui la risposta immunitaria al trapianto delle cellule staminali, l’integrazione delle cellule staminali nell’organismo e il rischio di provocare l’insorgenza di tumori [11].

Alessandra Trojani - ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano

Bibliografia

  1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2008;372(9648):1502-17.
  2. Bezzini D, Battaglia MA. Multiple sclerosis epidemiology in Europe. Adv Exp Med Biol 2017;958:141-59. doi:
  3. Kingwell E, Marriott JJ, Jetté N, et al. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Europe: a systematic review. BMC Neurol 2013;13:128.
  4. Ascherio A, Munger KL. Epidemiology of Multiple Sclerosis: from Risk Factors to Prevention-an update. Semin Neurol 2016 ;36 (2):103-14.
  5. Ramagopalan SV, Dobson R, Meier UC, Giovannoni G. Multiple sclerosis: risk factors, prodromes, and potential causal pathways. PLoS One 2010 ;5(9):e12496.
  6. Tracy SI, Kakalacheva K, Lünemann JD, et al. Persistence of Epstein-Barr virus in self-reactive memory B cells. J Virol 2012 ;86(22):12330-40.
  7. Hollenbach JA, Oksenberg JR. The immunogenetics of multiple sclerosis: a comprehensive review. J Autoimmun 2015 Nov;64:13-25.
  8. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC), Beecham AH, Patsopoulos NA, et al. Analysis of immune‐related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis. Nat Genet 2013;45:1353-60.
  9. Dobson R, Giovannoni G. Multiple sclerosis - a review. Eur J Neurol 2019 ;26(1):27-40.
  10. Jia X, Madireddy L, Caillier S, et al. Genome sequencing uncovers phenocopies in primary progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 2018 ;84(1):51-63.
  11. Genc B, Bozan HR, Genc S, Genc K. Stem Cell Therapy for Multiple Sclerosis. Adv Exp Med Biol 2019;1084:145-174.