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Nuovi anticorpi monoclonali nella sclerosi multipla

Parere degli esperti |time pubblicato il
Nuovi anticorpi monoclonali nella sclerosi multipla

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sclerosi multipla è la più frequente malattia infiammatoria del sistema nervoso centrale (SNC) ed è la più comune causa di disabilità nel giovane adulto. Gli ultimi 25 anni sono stati caratterizzati da un formidabile progresso terapeutico e attualmente disponiamo di uno scenario di farmaci molto ampio costituito da farmaci sia iniettivi sia orali. Gli anticorpi monoclonali hanno rivoluzionato il trattamento sia delle forme “recidivanti” sia delle forme “progressive” di malattia. Tutti gli anticorpi monoclonali attualmente approvati nella sclerosi multipla hanno dimostrato la loro efficacia negli studi di fase III, soprattutto nelle forme recidivanti di sclerosi multipla ad alta attività di malattia.

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Natalizumab

Natalizumab (NTZ) è un anticorpo monoclonale che blocca la migrazione dei leucociti legando l’integrina alfa-4. Questo meccanismo conduce a una riduzione marcata della frequenza delle ricadute nei pazienti con sclerosi multipla. L’efficacia clinica e radiologica del NTZ è stata provata sia in uno studio di fase II pubblicato nel 2003 [1] sia in altri due studi (AFFIRM) di fase III pubblicati nel 2006 [2] come ampiamente dimostrato dal ridotto numero di nuove riacutizzazioni e lesioni alla risonanza magnetica (RM) rispetto al placebo in pazienti con forme “remittenti-recidivanti” (RR). Mentre nelle forme “progressive” NTZ non è riuscito a raggiungere il risultato prefissato dallo studio di fase III ASCEND in pazienti con decorso clinico secondariamente progressivo (SP) [3].

Sebbene NTZ sia un farmaco ben tollerato e sicuro, il suo utilizzo nella sclerosi multipla è limitato dal rischio di un gravissimo evento avverso infettivo: la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Il trattamento con NTZ è associato a un più alto rischio di sviluppare PML in pazienti che risultano sieropositivi per anticorpi anti-JC (John Cunningham virus), rispetto a tutti gli altri farmaci approvati per la sclerosi multipla [4]. Stime del 2018 parlano di un’incidenza totale di PML associate a NTZ di 4,16 per 1000 pazienti trattati e nel 2018 il totale dei casi di PML è risultato di circa 800 casi [5].

Il rischio di sviluppare la PML prende in considerazione un algoritmo caratterizzato da tre fattori di rischio: il livello di risposta anticorpale anti-JCV (index), la durata di trattamento con NTZ e l’uso precedente di immunosoppressori. Infatti all’aumentare della durata della terapia e all’aumentare dell’anti-JCV index aumenta il rischio stimato di contrarre la PML [6]; allo stesso modo, pazienti precedentemente trattati con immunosoppressori hanno un rischio più elevato di svilupparla. Per pazienti trattati precedentemente con farmaci immunosoppressori il rischio di PML si è rivelato di 4/1000. Lo studio della stratificazione del rischio della PML è stato fondamentale per creare un “cut off” utile a decidere quando sospendere la terapia con NTZ, nel momento in cui, evidentemente, i rischi hanno superato i benefici.

Alemtuzumab

Alemtuzumab (ATZ) è un anticorpo monoclonale ricombinante diretto selettivamente contro il recettore CD52 che conduce a una duratura deplezione dei linfociti T e B. I linfociti B ripopolano rapidamente il sangue periferico in circa 3 mesi, mentre i linfociti T possono rimanere a livelli quasi non rilevabili per 12-18 mesi. La diminuzione dei livelli di cellule B e T circolanti e il successivo ripopolamento conducono a una “riconfigurazione del sistema immunitario”.

ATZ è considerata una terapia “a ciclo breve” (12 mg/giorno per infusione endovenosa per 5 giorni consecutivi, seguiti da un ciclo alla stessa dose per 3 giorni consecutivi dopo 12 mesi) con caratteristiche di immunoricostituzione (IRT) ed è stato il primo anticorpo monoclonale che ha provato la sua efficacia nei confronti di pazienti RR trattati con un farmaco comparatore attivo come l’interferone beta-1a (IFN-β1a) sottocute ad alta dose in uno studio di fase II (CAMMS223) [7] e in due studi di fase III (CARE-MS I e II) [8,9], riducendo numero di ricadute e rischio di progressione della disabilità, numero di nuove lesioni alla RM. Inoltre ATZ ha dimostrato efficacia terapeutica su misure di disabilità in pazienti con forme RR che avevano manifestato una inadeguata risposta a precedenti terapie [10]. Al di là dei noti effetti avversi correlati a patologia tiroidea, piastrinopenia e glomerulonefrite, più rari ma clinicamente significativi, sono stati segnalati eventi avversi gravi nei pazienti durante e dopo il trattamento con ATZ come esacerbazioni infiammatorie del SNC con demielinizzazione tumefattiva, colecistite acuta, vasculite, sarcoidosi, alopecia, vitiligine, meningite da Listeria, meningoencefalite, anemia emolitica, linfoistiocitosi emofagocitica, infezioni opportunistiche come l'infezione da citomegalovirus e polmonite e pericardite acuta [11-25].

Rituximab

Rituximab (RTX) è un anticorpo monoclonale diretto contro le cellule positive per il recettore di superficie cellulare CD20, come le cellule B e in misura minore le cellule T, causandone il loro depauperamento. In uno studio di fase II con pazienti RR [26], RTX ha dimostrato una notevole efficacia, mentre in uno studio di fase II/II (HERMES) [27] in pazienti con forma PP non ha dimostrato alcun tipo di risultato. Ad oggi sono stati condotti una serie di studi sull’efficacia di RTX nelle forme particolarmente aggressive di sclerosi multipla [28].

Ocrelizumab

Ocrelizumab (OCZ) è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato che si lega selettivamente, come i suoi biosimilari RTX e ofatumumab, alle cellule B esprimenti il CD20.

Il CD20 è un antigene di superficie presente sulle cellule pre-B, sulle cellule B mature e sulle cellule B della memoria, ma che non risulta espresso sulle cellule staminali linfoidi e sulle plasmacellule. Una volta legatosi alla superficie, OCZ determina una selettiva deplezione delle cellule B esprimenti CD20 mediante fagocitosi cellulare anticorpo-mediata, citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, citotossicità complemento-mediata e apoptosi. Risultano conservate la capacità di ricostituzione delle cellule B e l’immunità umorale preesistente. Inoltre, l’immunità innata e la conta delle cellule T non sono interessate da questa azione.

Ad oggi, OCZ è il solo anticorpo anti-CD20 ad essere stato testato e approvato sia per la forma “recidivante” sia per la forma primariamente progressiva (PP). La sua efficacia è stata dimostrata in due studi di fase III (OPERA I e II) [29] per le forme “recidivanti” e in uno studio di fase 3 (ORATORIO) [30] per la forma PP. Nelle forme recidivanti OCZ è risultato superiore a IFN-β1a ad alta dose nel ridurre le ricadute e le lesioni infiammatorie alla RM. L’incidenza di infezioni e neoplasie è ancora in fase di studio mancando dati a lungo termine sull’utilizzo del farmaco.

Ofatumumab

Ofatumumab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 autosomministrato per via sottocutanea. In uno studio di fase II verso placebo, ofatumumab ha dimostrato rispetto al placebo di sopprimere le nuove lesioni alla RM [31]. Una dose cumulativa di 60 mg somministrati in 12 settimane riportava il massimo beneficio senza la necessità di usare dosi superiori.

In due studi di fase III (ASCLEPIOS I e II) ofatumumab sottocute si è dimostrato superiore a teriflunomide in pazienti recidivanti di sclerosi multipla.

Opicinumab

Opicinumab è un anticorpo monoclonale umano diretto contro LINGO-1 che ha mostrato una capacità remielinizzante in studi preclinici [32]. In uno studio recente, in doppio cieco, controllato verso placebo (SYNERGY), opicinumab come terapia aggiuntiva all’IFN-β1a intramuscolare ha ottenuto un relativo risultato positivo rispetto al miglioramento clinico dopo 72 settimane di trattamento. Comunque vi è necessità di condurre ulteriori studi con questo tipo di molecole.

Conclusioni

Gli anticorpi monoclonali nella sclerosi multipla hanno non solo rivoluzionato il trattamento delle forme più attive di malattia con robusti dati di efficacia, ma hanno posto al neurologo la necessità di dover comprendere e gestire il rapporto rischio-beneficio di tali farmaci, nell’ottica di una gestione multidisciplinare della terapia e nella prospettiva di un approccio sempre più centrato sul paziente alla ricerca di nuovi algoritmi terapeutici.

Prof. Damiano Paolicelli - Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Neuroscienze e Organi di Senso, Università degli Studi di Bari

Bibliografia

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