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Nuove terapie nelle forme progressive di sclerosi multipla

Parere degli esperti |time pubblicato il
Nuove terapie nelle forme progressive di sclerosi multipla

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale (SNC) caratterizzata da demielinizzazione e neurodegenerazione [1]. La maggior parte dei pazienti (85% circa) è colpita inizialmente dalla forma recidivante-remittente (RR) e spesso dopo 10-15 anni progredisce verso la forma secondariamente progressiva (SP). Il restante 10-15% presenta già dall’esordio una forma clinica primariamente progressiva (PP) [2]. Negli ultimi 10 anni, l’armamentario terapeutico a disposizione del Neurologo nel trattamento della sclerosi multipla è aumentato notevolmente, permettendo di trattare efficacemente le forme “recidivanti”; lo stesso non si può dire per le forme “progressive”, che risultano ancora un bisogno terapeutico insoddisfatto nel trattamento della sclerosi multipla. Pertanto lo studio sui meccanismi eziopatogenetici della malattia che guidano l’instaurarsi della progressione è di fondamentale importanza per individuare specifici approcci terapeutici [3].

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Meccanismi patogenetici di progressione

Mentre le forme di malattia a decorso recidivante sono caratterizzate dall'ingresso nel SNC di cellule immunitarie che conducono all'infiammazione, nelle forme progressive il processo patologico è confinato all’interno di una barriera emato-encefalica (BEE) relativamente chiusa; pertanto, si presume che i farmaci per le forme progressive debbano attraversare la BEE per indurre effetti protettivi. L'infiammazione causata da macrofagi e dalla microglia è più pronunciata nelle forme progressive rispetto a quelle recidivanti di malattia ed è responsabile dell'evoluzione delle lesioni demielinizzanti [4]. Un altro fattore determinante per la progressione della malattia è il cosiddetto stress ossidativo con il rilascio di specie reattive di ossigeno e azoto, citochine infiammatorie e chemochine da parte delle cellule dell'immunità innata [5]. Inoltre, la progressione della malattia è caratterizzata da un punto di vista anatomopatologico dallo sviluppo di strutture simil-follicolari nelle meningi [6] che causano demielinizzazione e danni neuronali a livello corticale [7-9]. Poiché la riduzione dello spessore corticale nella sclerosi multipla è stato associato alla progressione della disabilità, colpire selettivamente le cellule B ha una logica ormai ben documentata.

Farmaci anti-CD20

Rituximab, anticorpo monoclonale anti-CD20, è stato il primo trattamento sperimentato che aveva come bersaglio le cellule B; pur tuttavia non è riuscito a ridurre la progressione della disabilità, come dimostrato dallo studio OLYMPUS [10]. Più fortuna ha avuto una molecola molto simile, come ocrelizumab, che nello studio ORATORIO [11] alla dose di 600 mg in infusione endovenosa ogni 6 mesi si è dimostrato superiore al placebo nel ridurre sia il rischio della progressione della disabilità sia l’atrofia corticale e la formazione di nuove lesioni alla risonanza magnetica (RM), in pazienti con forme PP, diventando il primo farmaco approvato per tali forme. Questo farmaco, a parte le reazioni collegate all’infusione specialmente dopo la prima infusione, che comunque appaiono di lieve-media severità a carattere autolimitante e che rispondono bene a farmaci antistaminici, raramente ha provocato eventi avversi gravi come reazioni anafilattiche.

Un'altra sostanza attualmente in fase di sviluppo è ofatumumab, anticorpo anti CD-20. A differenza delle suddette molecole, ofatumumab è somministrato per via sottocutanea.

Recettore della sfingosina-1-fosfato

Il recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P) è il bersaglio di fingolimod (FGL), farmaco in grado di confinare i linfociti all’interno del timo e degli organi linfoidi secondari riducendone la quota circolante nel sistema periferico. FGL ha mostrato un'elevata efficacia nelle forme RR, mentre è risultato fallimentare nei confronti delle forme PP, come dimostrato dallo studio INFORMS [12]. Ultimamente siponimod [13] si è dimostrato efficace rispetto al placebo nel prevenire la progressione della disabilità, con una relativa riduzione nella progressione confermata della disabilità del 21% e nel ridurre l’atrofia cerebrale in pazienti con forme SP (studio EXAPAND). Ulteriori analisi hanno dimostrato una maggiore efficacia della molecola nel sottogruppo di pazienti più giovani e che avevano una malattia particolarmente “attiva” con presenza di ricadute cliniche e di nuove lesioni alla RM dell’encefalo [14].

Anche siponimod lega il recettore S1P riducendo i linfociti circolanti, ma a differenza di FGL è selettivo solo per due dei 5 sottotipi dei recettore S1P. Questa selettività permette di ridurre alcuni degli eventi avversi cardiologici tipici di FGL, come la bradicardia. Inoltre il farmaco ha proprietà lipofile e quindi attraversa la BEE e può avere un impatto diretto sulle cellule del SNC [15]. In un modello animale di demielinizzazione, il trattamento con siponimod ha portato a una notevole rimielinizzazione [16], suggerendo che il farmaco potrebbe essere efficace nelle forme progressive di sclerosi multipla. Siponimod riduce il rilascio di una molecola, l’interleukina 6 (IL-6), nella microglia attivata dal tumor necrosis factor alfa (TNFα/IL-17) in vitro e ha mostrato effetti protettivi sulla demielinizzazione nelle colture organotipiche [17]. Siponimod ha dimostrato effetti positivi sul decorso clinico dell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) nei topi. Inoltre, preserva dalla perdita di interneuroni GABAergici in vivo [18] suggerendo potenziali effetti neuroprotettivi del farmaco. Gli effetti positivi sulle capacità cognitive nei test psicoclinici sottolineano le proprietà neuroprotettive di siponimod. Recentemente, il farmaco è stato approvato dalla FDA come prima terapia in pazienti con forma SP.

Altri farmaci leganti il recettore S1P sono in corso di studio, come ozanimod e ponesimod. Sebbene non siano stati condotti studi clinici su pazienti progressivi, entrambi i farmaci sono promettenti per il trattamento delle forme progressive in quanto colpiscono gli stessi recettori di siponimod.

Cladribina

Cladribina (CLAD) è un analogo nucleosidico della deossiadenosina. Una sostituzione del cloro nell’anello purinico protegge la CLAD dalla degradazione da parte dell’adenosina deaminasi e aumenta così il tempo di permanenza intracellulare del profarmaco. La successiva fosforilazione della CLAD alla forma trifosfato attiva, 2-clorodeossiadenosina trifosfato (Cd-ATP), è particolarmente efficace nei linfociti, a causa dei livelli costitutivamente elevati di deossicitidina chinasi (DCK) e ai livelli relativamente bassi di 5'-nucleotidasi (5'-NTasi). Un rapporto DCK/5'-NTasi elevato favorisce l’accumulo di Cd-ATP e rende i linfociti particolarmente suscettibili alla morte cellulare [19]. A causa di un rapporto DCK/5'-NTasi più basso, altre cellule di origine midollare sono meno interessate dei linfociti. DCK è l’enzima limitante la velocità di conversione del profarmaco nella forma attiva, con conseguente deplezione selettiva delle cellule T e B in divisione e non. Il meccanismo d’azione principale del Cd-ATP che induce apoptosi ha effetti diretti e indiretti sulla sintesi del DNA e sulla funzione mitocondriale. Il meccanismo attraverso il quale la CLAD esercita i suoi effetti terapeutici nella sclerosi multipla non è chiarito del tutto, ma si ritiene che l’effetto principale sui linfociti B e T interrompa la cascata di eventi immunitari alla base della malattia. Variazioni dei livelli di espressione di DCK e 5'-NTasi tra sottotipi di cellule immunitarie potrebbero spiegare le differenze di sensibilità delle cellule immunitarie alla CLAD. A causa di questi livelli di espressione, le cellule del sistema immunitario innato sono meno colpite delle cellule del sistema immunitario acquisito. L’efficacia e la sicurezza clinica di CLAD (compresse da 3,5 mg/kg) sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (studio CLARITY) in 1326 pazienti con SMRR. Rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo, i pazienti con SMRR che hanno ricevuto CLAD hanno presentato miglioramenti statisticamente significativi nel tasso di riacutizzazione di malattia e riduzione nel rischio di progressione di disabilità [20]. Negli Stati Uniti, CLAD è approvata per i pazienti con SMRR e SMSP con attività di malattia, mentre in Europa CLAD è disponibile per le forme RR ad alta attività.

Approcci che promuovono la rimielinizzazione

La mielina è fondamentale per una rapida conduzione assonale e importante per il supporto assonale. La rimielinizzazione avviene spontaneamente ma è meno pronunciata nel cervello che invecchia. Un altro fattore che contribuisce all'inibizione della rimielinizzazione è l'ambiente infiammatorio all'interno delle lesioni. Esistono diversi candidati interessanti che mirano alla rimielinizzazione [21], come opicinumab, biotina e clemastina.

Opicinumab è un anticorpo monoclonale in sperimentazione nella sclerosi multipla (anti-LINGO1). Esso blocca una proteina che, nel sistema nervoso, riduce la produzione di mielina. Attraverso questo meccanismo, il farmaco dovrebbe favorire la riparazione della guaina mielinica [22].

La biotina è un farmaco che funge da cofattore enzimatico e si ritiene possa migliorare la rimielinizzazione [23]. In seguito ai promettenti risultati ottenuti nelle forme SP e PP di sclerosi multipla per quanto riguarda il miglioramento della disabilità, alte dosi di biotina (100 mg, tre volte/giorno) sono sotto studio come trattamento delle forme progressive di sclerosi multipla in uno studio multicentrico internazionale. Lo stesso dicasi per clemastina, farmaco antistaminico di prima generazione [24].

Ibudilast

Ibudilast è una piccola molecola che è stata approvata in Giappone per il trattamento dell'asma e per il miglioramento delle vertigini a seguito di infarto cerebrale. Ibudilast inibisce le fosfodiesterasi e modifica l'invasione dei macrofagi nel SNC. È una piccola molecola capace di attraversare la BEE. Ibudilast è stato investigato come terapia neuroprotettiva in uno studio di fase II. Confrontato con placebo, ha dimostrato ridurre del 48% l’atrofia cerebrale: è in programma uno studio di fase III nelle forme progressive [25].

Conclusioni

Lo studio dei meccanismi eziopatogenetici della sclerosi multipla sta permettendo lo sviluppo e la progettazione di nuove molecole in grado di contrastare le forme progressive. Gli studi di fase III che hanno permesso di dimostrare l’efficacia di ocrelizumab e siponimod rispettivamente nella SMPP e nella SMSP rappresentano pietre miliari in questa sfida terapeutica.

Prof. Damiano Paolicelli - Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Neuroscienze e Organi di Senso, Università degli Studi di Bari

Bibliografia

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