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Le metodiche di neuromodulazione non invasiva per il trattamento dei sintomi della sclerosi multipla

Parere degli esperti|timepubblicato il
Le metodiche di neuromodulazione non invasiva per il trattamento dei sintomi della sclerosi multipla

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria immuno-mediata del sistema nervoso centrale (SNC) che colpisce principalmente la guaina mielinica, cui sovente si accompagna un contemporaneo processo di sinaptopatia fin dalle fasi più precoci della malattia. Da un punto di vista fisiopatologico, è ormai noto come le citochine proinfiammatorie influenzino direttamente tali processi, comportando un’inevitabile alterazione del fisiologico funzionamento dei meccanismi di long-term potentiation (LTP) e long-term depression (LTD), sia in corso di sclerosi multipla che nei suoi modelli sperimentali, come l’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE). In entrambe le condizioni, infatti, è stato dimostrato un radicale sovvertimento della plasticità sinaptica, con ricadute sul recupero clinico dopo una recidiva e un’influenza diretta sul decorso della malattia [1].

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Nonostante le terapie farmacologiche sintomatiche abbiano apportato indiscussi benefici nel controllo delle manifestazioni cliniche di malattia [2], il loro uso a oggi è limitato dai possibili effetti collaterali. Inoltre, molti comuni sintomi disabilitanti, come spasticità, dolore, depressione e i deficit cognitivi non sono completamente controllati dal solo trattamento farmacologico. Pertanto si sono resi necessari nuovi approcci nei pazienti con sclerosi multipla, specialmente nelle fasi progressive, condizione in cui è impossibile il pieno recupero e gli obiettivi si focalizzano sul raggiungimento del minor grado di disabilità possibile, fisica, cognitiva e mentale. È possibile oggi perseguire tali obiettivi terapeutici anche mediante le metodiche di stimolazione cerebrale non invasiva (NIBS), metodiche relativamente innovative atte a modulare l'eccitabilità corticale in modo tale da fornire trattamenti sintomatici in una vasta gamma di manifestazioni neurologiche e psichiatriche della malattia [3,4]. Tra queste, la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) e la stimolazione transcranica diretta (tDCS) sono state con successo applicate nel campo della neuroriabilitazione, con l’interesse specifico di migliorare la disfunzionalità dei pazienti con sclerosi multipla. La logica alla base dell’utilizzo della NIBS in corso di sclerosi multipla è quella di potenziare o inibire specifiche vie sinaptiche coinvolte nel mantenimento dei disturbi e, in modo tale, favorire il recupero dei deficit.

All’esordio della malattia, i pazienti con sclerosi multipla mostrano la medesima plasticità adattiva compensatoria a rapida insorgenza presente nei soggetti sani, responsabile del recupero sul piano clinico [5]. Tuttavia, la plasticità neuronale diminuisce con l'età e con la durata della malattia, divenendo patologicamente alterata nelle fasi più avanzate [6]. Pertanto, questi risultati hanno reso la modulazione di plasticità neuronale, come potenziamento a lungo termine (LTP) o depressione (LTD) della trasmissione sinaptica attraverso NIBS, il fulcro di una riabilitazione personalizzata.

Le alterazioni della trasmissione sinaptica e della plasticità indotte dall'infiammazione sono state studiate in vitro e anche nella sclerosi multipla umana, mediante tecniche di stimolazione magnetica transcranica (TMS). Essa si realizza nella pratica clinica mediante l’applicazione di un coil magnetico sullo scalpo del paziente attraverso il quale è possibile indurre uno stato di eccitazione transitoria di aree specifiche della corteccia cerebrale.

La registrazione di potenziali motori evocati (MEP) ottenuti con TMS può essere utilizzata per misurare l'eccitabilità della corteccia motoria umana e l'integrità funzionale del tratto corticospinale e delle fibre callosali [7-9]. Date queste proprietà, la TMS è stato applicata nel contesto della sclerosi multipla inizialmente a scopo diagnostico [10] e solo successivamente a scopo anche terapeutico. La plasticità corticale, nella fattispecie sottoforma di LTP e LTD, può essere infatti indotta in modo sicuro e non invasivo nell'uomo mediante specifici protocolli di stimolazione con TMS, che comprendono impulsi intermittenti (iTBS) e continui di theta-burst (cTBS). Tali protocolli sono stati sviluppati nel tentativo di imitare l'attività fisiologica dei neuroni dell'ippocampo durante gli episodi di apprendimento [11,12].. Sia la LTP che la LTD sono alterate nei pazienti con sclerosi multipla, fornendo un substrato sinaptico plausibile dei deficit cognitivi frequentemente associati a questo disturbo [13].

Nel corso degli anni, è stato possibile effettuare studi che analizzassero in termini multiparametrici l’efficacia delle tecniche di stimolazione cerebrale non invasiva nel trattamento dei sintomi in corso di sclerosi multipla e le loro potenzialità in termini diagnostici mediante un confronto diretto tra tali metodiche e quelle standardizzate nella pratica clinica comune, tra cui la risonanza magnetica, l’esame del liquor cefalorachidiano (CSF) e l’elettroencefalografia.

Nella sclerosi multipla, le lesioni che presentano potenziamento post-contrastografico gadolinio positive (Gd +), tendono ad essere associate a una corrispondente risposta infiammatoria. È stato riscontrato come nei pazienti con sclerosi multipla stratificati per assenza o presenza di lesioni infiammatorie acute, si riscontrino livelli liquorali di beta amiloide 1-42 (Aβ1-42) più bassi nei pazienti con lesioni Gd + rispetto ai pazienti con solo lesioni Gd-. È stata anche trovata una sorprendente correlazione tra i livelli di Aβ1-42 liquorali e l'ampiezza di LTP valutata dall'ìTBS, indicando che l'Aβ è un potente regolatore della plasticità sinaptica non solo negli animali, ma anche nel SNC dei pazienti affetti da sclerosi multipla [14]. Lo stesso studio ha anche identificato l’esistenza di una chiara correlazione tra i deficit cognitivi e l’ampiezza della LTP corticale del pazienti con sclerosi multipla, suggerendo pertanto che l’impiego delle metodiche di TMS possa rappresentare un valido presidio per il trattamento dei deficit cognitivi, proprio sfruttando la capacità di tale metodica di aumentare la plasticità sinaptica corticale [14] .

Una nuova frontiera nell’utilizzo clinico delle NIBS si base sull’accoppiamento della TMS all’elettroencefalografia di superficie (EEG). La TMS accoppiata all'elettroencefalografia (TMS-EEG) consente infatti uno studio diretto dell'eccitabilità corticale e della connettività tra diverse aree corticali, dimostrando l’efficacia dei protocolli di stimolazione cerebrale non invasiva nel correggere le tipiche alterazioni bioelettriche lesionali riscontrate al tracciato EEG [9,15-18]. Nel dettaglio, la TMS della corteccia motoria primaria evoca una risposta EEG complessa, con uno specifico pattern di attivazione spazio-temporale su entrambi gli emisferi. I potenziali EEG evocati da TMS (TEP) consistono in una sequenza di deflessioni positive e negative a latenze di picco specifiche e riproducibili (P25, N45, P70, N100, P180 e N280) [16,19,20,21]. È stato quindi dimostrato in tale contesto come il segnale evocato dalla TMS si propaghi dall'area corticale stimolata all'emisfero controlaterale usando il corpo calloso. Essendo quest’ultimo una delle strutture anatomiche più compromesse in corso di sclerosi multipla, specie nelle fasi avanzate di malattia, si può così rendere conto dei fallimenti terapeutici della TMS in alcuni pazienti più avanzati [22].

Più recentemente, sono stati anche effettuati alcuni studi atti ad analizzare gli eventuali effetti positivi dell’associazione tra somministrazione di determinati farmaci e i protocolli TMS ad oggi approvati. È esemplificativo a tal proposito come il D-Aspartato, un amminoacido endogeno approvato per l'uso nell'uomo come integratore alimentare, unitamente alla TMS, migliori la plasticità sinaptica dei pazienti con sclerosi multipla progressiva mediante incremento sia del potenziamento a lungo termine (LTP) indotto da TMS, sia della facilitazione intracorticale (ICF) [23].

Diego Centonze, Dipartimento di Medicina dei Sistemi, Università Tor Vergata, Roma, Unità di Neurologia, IRCCS Neuromed, Pozzilli (IS)

Bibliografia

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