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Le lesioni tumefattive nella sclerosi multipla

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Le lesioni tumefattive nella sclerosi multipla

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sclerosi multipla è una malattia demielinizzante infiammatoria idiopatica cronica del SNC caratterizzata da lesioni multiple disseminate nel tempo e nello spazio. La sclerosi multipla è la malattia demielinizzante infiammatoria idiopatica del sistema nervoso centrale (SNC) più comune in tutte le fasce d'età. Le tipiche lesioni della sclerosi multipla coinvolgono la sostanza bianca, con una predilezione per le aree periventricolari, cervelletto, tronco encefalico, midollo spinale e nervi ottici. Le lesioni di solito hanno dimensioni variabili da pochi millimetri a un centimetro di diametro. La sclerosi multipla viene diagnosticata sulla base della dimostrazione di lesioni multiple del SNC diffuse nel tempo e nello spazio clinicamente o radiograficamente, con aggiornamenti più recenti tra cui l'analisi del liquido cerebrospinale.

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Occasionalmente, si riscontra che i pazienti presentano lesioni demielinizzanti del SNC di grandi dimensioni che sembrano tumorali. Queste sono note come lesioni demielinizzanti tumefattive. La sclerosi multipla tumefattiva o la lesione demielinizzante tumefattiva è una delle rare varianti della sclerosi multipla che pone una sfida diagnostica e un enigma terapeutico poiché è difficile distinguere da una vera neoplasia del SNC o altre lesioni del SNC alla risonanza magnetica (MRI).

I termini lesioni demielinizzanti tumefattive e sclerosi multipla tumefattiva sono spesso usati in modo intercambiabile, sebbene questi termini non siano sinonimi. Una lesione demielinizzante tumefattiva è qualsiasi lesione demielinizzante del SNC che appare simile a un tumore. Le lesioni demielinizzanti tumefattive possono essere causate da una varietà di disturbi, tra cui, ma non solo, la sclerosi multipla. Il termine sclerosi multipla tumefattiva di solito si riferisce alla sclerosi multipla con lesioni simili al tumore, ma questo termine è talvolta usato per riferirsi sia alla tipica sclerosi multipla che alle rare varianti di sclerosi multipla che possono causare lesioni tumefattive, tra cui la sclerosi multipla acuta di Marburg, la sclerosi concentrica di Balo e malattia di Schilder.

La demielinizzazione tumefattiva può verificarsi anche in altre condizioni tra cui alcune malattie autoimmuni (ad es. Malattia di Sjögren, lupus eritematoso, neuromielite ottica), malattie infettive (ad es., HIV), tumori (ad es., carcinoma a cellule renali), correlate a farmaci (ad es., fingolimod, tacrolimus) e condizioni post-infettive (ad es., encefalomielite acuta disseminata, leucoencefalite da emorragia acuta).

Sebbene il termine lesioni demielinizzanti tumefattive (TDL) non sia usato in modo uniforme e coerente in letteratura, in genere si riferisce a lesioni demielinizzanti cerebrali di dimensioni pari o superiori a 2 cm. Con la risonanza magnetica questi possono apparire come una grande lesione solitaria o lesioni multiple.

Le lesioni demielinizzanti tumefattive sono definite come una lesione demielinizzante acuta, grande (>2 cm), simile al tumore nel sistema nervoso centrale, che può verificarsi con edema circostante, effetto di massa ed enhancement ad anello.

La prevalenza di lesioni demielinizzanti tumefattive è stimata in 1-3 casi su 1000 di sclerosi multipla con un'incidenza annuale di 0,3/100.000. La prevalenza potrebbe essere sottovalutata a causa dell'indisponibilità di un registro generale e della sottostima di questa condizione. Le lesioni demielinizzanti tumefattive possono manifestarsi a qualsiasi età ma sono più frequenti in un’età compresa tra 20 e 30 anni. Ciò potrebbe essere spiegato dal fatto che la sclerosi multipla è una malattia dei pazienti giovani che è più comune nella seconda e terza decade di vita, mentre le persone di età superiore ai 65 anni e i ragazzi (di età inferiore ai 18 anni) rappresentano ciascuno solo il 4% del numero totale di persone con sclerosi multipla.

In uno studio che ha esaminato 168 casi di TDL patologicamente confermati, il 70% dei pazienti presentati inizialmente con TDL ha progredito sviluppando la sclerosi multipla pochi anni dopo. Solo 8 su 168 (5%) avevano una diagnosi di sclerosi multipla stabilita prima dello sviluppo di lesioni demielinizzanti tumefattive. Altri studi hanno riportato percentuali che vanno dal 53% al 78% per TDL come presentazione iniziale prima di una diagnosi di sclerosi multipla. D'altra parte, uno studio ha riportato che il 46,3% dei pazienti che hanno sviluppato tali lesioni erano noti casi di sclerosi multipla. Ciò dimostra che le lesioni demielinizzanti tumefattive possono essere il primo evento neurologico che porta a una diagnosi di sclerosi multipla o possono verificarsi in pazienti con sclerosi multipla preesistente.

Il rapporto tra maschi e femmine varia in diversi studi riportati. Due studi di coorte hanno mostrato predominanza femminile (62-58%) mentre il più grande studio di coorte ha riportato un rapporto tra donne e uomini approssimativamente uguale a 1,2:1.

La patogenesi delle TDL rimane sconosciuta, ma sono state fatte alcune ipotesi. Alcuni articoli hanno riportato lo sviluppo di lesioni demielinizzanti tumefattive dopo la vaccinazione ed esse sono state inizialmente considerate un'entità intermedia tra la sclerosi multipla e l'encefalomielite acuta disseminata (ADEM), ma studi successivi non hanno riportato alcuna associazione. La stretta relazione tra TDL e sclerosi multipla suggerisce un'eziologia comune di entrambe le condizioni. La presenza comune di bande oligo-clonali positive (OCB) nel liquido cerebrospinale e le relazioni aneddotiche della risposta delle lesioni demielinizzanti tumefattive alla plasmaferesi (PLEX) e ai trattamenti con rituximab suggeriscono un ruolo per i meccanismi immunologici anticorpo-mediati e mediati dalle cellule B. Esiste un potenziale ruolo per le citochine infiammatorie, come il fattore di necrosi tumorale-α e l’interleuchina-1β, che sono espresse in tutto il sistema nervoso centrale e sono tossiche sia per la mielina che per gli oligodendrociti.

Esiste un numero crescente di segnalazioni di lesioni demielinizzanti tumefattive in associazione con terapie per la sclerosi multipla tra cui fingolimod, natalizumab e alemtuzumab. Sono stati segnalati casi di demielinizzazione tumefattiva associata a fingolimod. È stato riportato che questi eventi possono verificarsi direttamente dopo l'inizio del trattamento, 13 mesi dopo o poco dopo l'interruzione di fingolimod. Sebbene non sia stato dimostrato un legame causale, l'associazione è sorprendente. Alcuni di questi casi si sono verificati nel contesto dello switch di trattamento da natalizumab a fingolimod. In un caso pubblicato con biopsia della lesione tumefattiva, sono stati riscontrati tipici cambiamenti patologici associati alla demielinizzazione nella sclerosi multipla. Come è stato riportato, questo probabilmente rappresenta un fenomeno unico e non è semplicemente l'emergere della sclerosi multipla altamente attiva sottostante.

Un singolo caso di demielinizzazione tumefattiva associato a natalizumab è stato riportato in un paziente con sclerosi multipla nel contesto di interruzione e riavvio anticipato del farmaco. In questo caso il paziente ha interrotto natalizumab, quindi ha avuto una ricaduta della sclerosi multipla senza lesioni tumefattive, spingendo i medici a riavviare natalizumab. Dopo il riavvio, ha avuto una grave recidiva infiammatoria con lesioni tumefattive. La biopsia di una di queste lesioni ha mostrato demielinizzazione e infiammazione dominate dalle cellule B. Vi sono altre segnalazioni di attività di malattia da rebound con l'interruzione di natalizumab senza lesioni tumefattive, ma ciò può riflettere parzialmente una malattia più attiva nei pazienti selezionati per il trattamento con natalizumab.

Un caso di lesione demielinizzante tumefattiva è stato riportato 4 mesi dopo l'inizio di alemtuzumab. Nel paziente riportato, si è verificata una ricostituzione precoce e sproporzionata delle cellule B con un piccolo aumento dei linfociti T che ha portato ad un'alterazione dinamica del rapporto linfociti T/B.

La diagnosi differenziale deve comprendere neoplasie primitive o metastasi del sistema nervoso centrale, ascesso, vasculite e malattia granulomatosa. La RM è necessaria per confermare la diagnosi e la biopsia può essere giustificata se l'imaging non è chiaro.

La prognosi a lungo termine è generalmente favorevole se le lesioni sono riconosciute in anticipo e trattate in modo appropriato. Circa il 6-70% dei pazienti che presentano una lesione demielinizzante tumefattiva come primo evento clinico sviluppa sclerosi multipla clinicamente definita. Sebbene il range sia molto ampio è ben accettato in letteratura che circa due terzi dei pazienti svilupperanno una forma definita di sclerosi multipla. Questi pazienti hanno una disabilità a lungo termine simile ad altri pazienti con sclerosi multipla. Il tempo medio per un secondo attacco è stato di 4,8 anni nella coorte di Lucchinetti, tempo più a lungo in confronto a 1,9-3 anni per un tipico evento demielinizzante. Ciò potrebbe essere dovuto a trattamenti immunomodulatori aggressivi somministrati a tali pazienti. Circa un terzo dei pazienti che presentano il primo episodio di lesione demielinizzante tumefattiva non avrà ulteriori attacchi di demielinizzazione.

In conclusione, le lesioni demielinizzanti tumefattive sono una malattia neurologica non comune con caratteristiche radiologiche particolari. L'anamnesi dettagliata, l'esame obiettivo e l'imaging con risonanza magnetica possono risparmiare ai pazienti la necessità di una biopsia cerebrale. Il trattamento delle lesioni acute comprende corticosteroidi e terapia plasma-exchange. La diagnosi precoce e i trattamenti immunomodulatori aggressivi possono ritardare un secondo evento demielinizzante o la progressione verso la sclerosi multipla clinicamente definita. Sono opportuno l'osservazione e il monitoraggio ravvicinati dei pazienti con lesione demielinizzante tumefattiva con frequenti valutazioni cliniche e radiologiche. Fingolimod e natalizumab devono essere evitati nei pazienti con lesione demielinizzante tumefattiva. Sono necessarie, tuttavia, ulteriori ricerche che includano studi multicentrici per spiegare diversi aspetti ambigui legati all'eziologia e alla gestione delle lesioni demielinizzanti tumefattive.

Rocco Totaro - Centro Malattie Demielinizzanti, Ospedale San Salvatore, L’Aquila

Bibliografia di Riferimento

  • Abdoli M, Freedman MS. Neuro-oncology dilemma: tumour or tumefactive demyelinating lesion. Mult Scler Relat Disord 2015;4(6):555-66.
  • Algahtani H, Shirah B, Alassiri A. Tumefactive demyelinating lesions: A comprehensive review. Mult Scler Relat Disord 2017;14:72-9.
  • Altintas A, Petek B, Isik N, et al. Clinical and radiological characteristics of tumefactive demyelinating lesions: follow-up study. Mult Scler 2012;18(10):1448-53.
  • Bennett DL, Mccabe DJ, Stevens, et al. Tumefactive neuro-Behcet disease. Neurology 2004;63(4):709.
  • Berger JR. Paradoxically aggressive multiple sclerosis in the face of natalizumab therapy. Mult Scler 2008;14(5):708–10.
  • Butteriss DJ, Ismail A, Ellison DW, Birchall D. Use of serial proton magnetic resonance spectroscopy to differentiate low grade glioma from tumefactive plaque in a patient with multiple sclerosis. Br J Radiol 2003;76(909):662–5.
  • Caroli E, Salvati M, Ferrante L. Tumor-like multiple sclerosis: report of four cases and literature review. Tumori 2006;92(6):559–62.
  • Castrop F, Kowarik MC, Albrecht H, et al. Severe multiple sclerosis relapse under fingolimod therapy: incident or coincidence? Neurology 2012;78 (12):928–30.
  • Cha S, Pierce S, Knopp EA, et al. Dynamic contrast-enhanced T2*-weighted MR imaging of tumefactive demyelinating lesions. AJNR Am J Neuroradiol 2001;22 (6):1109–16.
  • Comi G. Multiple sclerosis: pseudotumoral forms. Neurol Sci 2004a;25 (Suppl 4):S374–S379.
  • Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: implications for counselling and therapy. Curr Opin Neurol 2002;15 (3):257–66.
  • Dastgir J, Dimario FJ. Acute tumefactive demyelinating lesions in a pediatric patient with known diagnosis of multiple sclerosis: review of the literature and treatment proposal. J Child Neurol 2009;24 (4):431–7.
  • De Medeiros FC, De Albuquerque LA, Pittella JE, et al. Open-ring enhancement in pseudotumoral multiple sclerosis: important radiological aspect. Case Rep Neurol 2014;2014:951690.
  • Debs R, Maillart E, Fahed R, et al. 2015. Extensive brain demyelinating lesions under natalizumab: the role of anti-natalizumab antibodies. Neurology 2015;85 (18):1630–2.
  • Faissner S, Hoepner R, Lukas C, et al. 2015. Tumefactive multiple sclerosis lesions in two patients after cessation of fingolimod treatment. Ther Adv Neurol Disord 2015;8 (5):233–8.
  • Fan X, Mahta A, De Jager PL, Kesari S. Rituximab for tumefactive inflammatory demyelination: a case report. Clin Neurol Neurosurg 2012;114 (10):1326-8.
  • Frederick MC, Cameron MH. Tumefactive demyelinating lesions in multiple sclerosis and associated disorders. Curr Neurol Neurosci Rep 2016;16 (3):26.
  • Gross CM, Baumgartner A, Rauer S , Stich O. 2012. Multiple sclerosis rebound following herpes zoster infection and suspension of fingolimod. Neurology 2012;79 (19):2006-7.
  • Häne A, Bargetzi M, Hewer E, et al. Recurrent tumefactive demyelination without evidence of multiple sclerosis or brain tumour. J Neurol 2011;258 (2):318-20.
  • Hanumanthe SB, Francisco C, Hart J, et al. Biopsy-Supported Tumefactive Demyelination of the Central Nervous System in Children. J Child Neurol 2016;31 (14):1528–33.
  • Hardy TA, Chataway J. Tumefactive demyelination: an approach to diagnosis and management. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2013;84 (9):1047–53.
  • Haupts MR, Schimrigk SK, Brune N, et al. Fulminant tumefactive multiple sclerosis: therapeutic implications of histopathology. J Neurol 2008;255 (8):1272–3.
  • Hu W, Lucchinetti CF. The pathological spectrum of CNS inflammatory demyelinating diseases. Semin Immunopathol 2009;31 (4):439–53.
  • Ikeda K, Ito H, Hidaka T, et al. Repeated non-enhancing tumefactive lesions in a patient with a neuromyelitis optica spectrum disorder. Intern Med 2011;50 (9):1061–4.
  • Jaffe SL, Minagar A. Demyelinating pseudotumor. Arch Neurol 2005;62 (9),1466–7.
  • Jander S, Turowski B, Kieseier BC, Hartung HP. Emerging tumefactive multiple sclerosis after switching therapy from natalizumab to fingolimod. Mult Scler 2012;18 (11):1650–2.
  • Kadhim H, De Prez C, Gazagnes MD, Sébire G. In situ cytokine immune responses in acute disseminated encephalomyelitis: insights into pathophysiologic mechanisms. Hum Pathol 2003;34 (3):293–7.
  • Kaeser MA, Scali F, Lanzisera FP, et al. Tumefactive multiple sclerosis: an uncommon diagnostic challenge. J Chiropr Med 2011;10 (1):29–35.
  • Karussis D. The diagnosis of multiple sclerosis and the various related demyelinating syndromes: a critical review. J Autoimmun 2014;48–49:134–42.
  • Kepes JJ. Large focal tumor-like demyelinating lesions of the brain: intermediate entity between multiple sclerosis and acute disseminated encephalomyelitis? A study of 31 patients. Ann Neurol 1993;33 (1):18–27.
  • Kim SH, Kim W, Lee KW, et al. Tumefactive demyelination, an uncommon form of tacrolimus neurotoxicity. Neurology 2011;76 (7):672–4.
  • Kiriyama T, Kataoka H, Taoka T, et al. 2011. Characteristic neuroimaging in patients with tumefactive demyelinating lesions exceeding 30 mm. J Neuroimaging 2011;21 (2):e69–e77.
  • Lu SS, Kim SJ, Kim HS, et al. Utility of proton MR spectroscopy for differentiating typical and atypical primary central nervous system lymphomas from tumefactive demyelinating lesions. AJNR Am J Neuroradiol 2014;35 (2):270–7.
  • Lucchinetti CF, Gavrilova RH, Metz I, et al. Clinical and radiographic spectrum of pathologically confirmed tumefactive multiple sclerosis. Brain 2008;131 (Pt7):1759–75.
  • Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet Neurol 2012;11 (2):157–69.
  • Nealon N, 2011 October. Severe multiple sclerosis relapse on Fingolimod. Risk management for disease-modifying treatments 1. In: Proceedings 5th Joint Triennial Congress of the European and Americas Committees for Treatment and Research in Multiple Sclerosis Amsterdam, The Netherlands.
  • Paus S, Prömse A, Schmidt S, Klockgether T. Treatment of steroidunresponsive tumefactive demyelinating disease with plasma exchange. Neurology 2003;61 (7):1022.
  • Pilz G, Harrer A, Wipfler P, et al. Tumefactive MS lesions under fingolimod: a case report and literature review. Neurology 2013;81 (19):1654–8.
  • Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69 (2):292–302.
  • Rahmlow MR, Kantarci O. Fulminant demyelinating diseases. Neurohospitalist 2013;3 (2):81–91.
  • Roemer SF, Scheithauer BW, Varnavas GG, et al. Tumefactive demyelination and glioblastoma: a rare collision lesion. Clin Neuropathol. 2011;30 (4):186–91.
  • Salam S, Mihalova T, Siripurapu R. Severe tumefactive rebound of multiple sclerosis following fingolimod cessation. BMJ Case Rep 2016.
  • Sanahuja J, Ordoñez-palau S, Begué R, et al. Primary Sjögren Syndrome with tumefactive central nervous system involvement. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29 (10):1878–9.
  • Scott BJ, Douglas VC, Tihan T, et al. A systematic approach to the diagnosis of suspected central nervous system lymphoma. JAMA Neurol 2013;70 (3):311–9.
  • Seewann A, Enzinger C, Filippi M, et al. MRI characteristics of atypical idiopathic inflammatory demyelinating lesions of the brain: a review of reported findings. J Neurol 2008;255 (1):1–10.
  • Seifert CL, Wegner C, Sprenger T, et al. Favourable response to plasma exchange in tumefactive CNS demyelination with delayed B-cell response. Mult Scler 2012;18 (7):1045–9.
  • Sempere AP, Feliu-Rey E, Sanchez-Perez R, et al. Neurological picture. Rituximab for tumefactive demyelination refractory to corticosteroids and plasma exchange. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2013;84 (12):1338–9.
  • Simon JH, Li D, Traboulsee A, et al. Standardized MR imaging protocol for multiple sclerosis: consortium of MS Centers consensus guidelines. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27 (2):455–61.
  • Smith C, Finan M, Axelband J, et al. It is not a tumor: a rare case of tumefactive multiple sclerosis. Am J Emerg Med 2014;32 (8):946 (e1-3).
  • Svenningsson A, Dring AM, Fogdell-Hahn A, et al. Fatal neuroinflammation in a case of multiple sclerosis with anti-natalizumab antibodies. Neurology 2013;80 (10):965–7.
  • Totaro R, Carmine CD, Carolei A. Tumefactive Demyelinating Lesions in Patients with Relapsing Remitting Multiple Sclerosis Treated with Fingolimod. J Neurol Neurophysiol 2014;S12:006. doi:10.4172/2155-9562.S12-006
  • Twyman C, Berger JR. A giant MS plaque mimicking PML during natalizumab treatment. J Neurol Sci 2010;291 (1–2):110–3.
  • Uriel A, Stow R, Johnson L, et al. Tumefactive demyelination-an unusual neurological presentation of HIV. Clin Infect Dis 2010;51 (10):1217–20.
  • Verma R, Arya K. Tumefactive demyelination associated with systemic lupus erythematosus. BMJ Case Rep 2012.
  • Visser F, Wattjes MP, Pouwels PJ, et al. Tumefactive multiple sclerosis lesions under fingolimod treatment. Neurology 2012;79(19):2000–3.
  • Wallner-Blazek M, Rovira A, Fillipp M, et al. Atypical idiopathic inflammatory demyelinating lesions: prognostic implications and relation to multiple sclerosis. J Neurol 2013;260 (8):2016-22.
  • Wattamwar PR, Baheti NN, Kesavadas C, et al. Evolution and long term outcome in patients presenting with large demyelinating lesions as their first clinical event. J Neurol Sci 2010;297 (1–2):29–35.
  • Weinshenker BG, O'Brien PC, Petterson TM, et al. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease. Ann Neurol 1999;46 (6):878–86.
  • Xia L, Lin S, Wang ZC, et al. Tumefactive demyelinating lesions: nine cases and a review of the literature. Neurosurg Rev 2009;32 (2):171–9.