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L’attività biologica dell’interferone beta: focus su MxA

Parere degli esperti

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L’attività biologica dell’interferone beta: focus su MxA
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

L’attività biologica di un farmaco è definita come il complesso di effetti farmacologici, fisiologici e biochimici determinati dall’interazione di un farmaco con il suo recettore target, ed è condizione necessaria ma non sufficiente per l’efficacia clinica del farmaco stesso [1]. Ne deriva che in assenza di attività biologica l’efficacia terapeutica di un farmaco non può esplicarsi.

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L’attività biologica dell’interferone beta (IFNb) si esplica mediante interazione con un recettore specifico (IFNAR) presente sulla superficie delle cellule target e l’attivazione del recettore determina una complessa attività di secondi messaggeri intracellulari (tra cui il meccanismo JAK/STAT) con modulazione di centinaia di geni posti sotto controllo trascrizionale tramite l’ISRE (IFN-stimulated response element), che rappresenta il sito genomico specifico del promotore dei geni regolati da IFN.

In una prima fase (minuti od ore) dopo il legame di IFN con il recettore, avviene la modulazione di geni direttamente e specificatamente regolati da IFN, mentre successivamente (giorni o mesi) si verifica la modulazione di un complesso di molecole tra cui citochine, regolatori di attivazione cellulare, molecole di adesione ecc., che rappresentano gli effetti farmacologici terapeutici dell’IFN stesso (ad es. regolazione di IL-10 e TGFb, inibizione di metalloproteasi MMP9, aumento dell’attività delle cellule NK-regolatorie).

I geni direttamente regolati da IFN rappresentano invece i veri e propri effetti farmacodinamici dell’IFN stesso: aumento di attività dell’enzima 2’-5’ oligoadenilatosintetasi, induzione di TRAIL, induzione di MxA ecc.

Quindi, mentre i primi vengono studiati per identificare i meccanismi d’azione terapeutica dell’IFNb nella sclerosi multipla, i secondi possono essere utilizzati in vivo per la valutazione dell’attività biologica del farmaco stesso.

Un biomarcatore di attività biologica è definito dal National Institute of Health (NIH) come un fattore caratteristico obiettivamente misurabile della risposta farmacologica sia durante normali processi biologici sia nel corso di processi patologici.

Numerosi sono gli esempi in letteratura di marcatori di attività biologica dell’IFNb, misurati a livello sia proteico sia di mRNA: in generale la misurazione in mRNA è più sensibile e non è influenzata da fattori di regolazione post-trascrizionale e post-trasduzionale che possono in qualche modo modificare la quantità di molecola prodotta.

Inoltre, tra i differenti marcatori studiati, il range di modificazione in seguito a stimolo interferonico può facilitarne o meno la valutazione in vivo: è chiaro che una modificazione pre/post di 10-100 volte permette una valutazione più accurata rispetto a una variazione inferiore a 10 volte i valori basali.

Ancora, per essere utilizzato in clinica, un biomarcatore deve superare una serie di processi di validazione:

  1. plausibilità biologica
  2. induzione diretta e specifica da parte del farmaco in esame per ridurre falsi positivi e falsi negativi
  3. livelli di espressione differenti tra pazienti trattati e non trattati
  4. livelli di espressione influenzati dagli stessi fattori che possono interagire con il farmaco in studio
  5. coinvolgimento nei processi patogenetici e/o nell’azione terapeutica del farmaco
  6. correlazione con il decorso di malattia
  7. relativa facilità e accessibilità di analisi a costi possibilmente contenuti.

Ad oggi si può ritenere che l’mRNA di MxA sia l’unico biomarcatore ad avere tutte queste caratteristiche per la valutazione dell’attività biologica dell’IFNb.

Infatti MxA è specificatamente e direttamente indotto da IFNb tramite ISRE, i livelli di espressione sono di 100-500 volte maggiori nei pazienti trattati rispetto ai non trattati e, inoltre, nel singolo soggetto è evidente la sua induzione specifica a distanza di 4-24 ore dalla somministrazione di IFNb; i pazienti che sviluppano anticorpi neutralizzanti (NAB) perdono l’induzione di Mxa e quindi l’attività biologica del farmaco; la mancata induzione di MxA correla con la perdita di induzione di altri geni IFN-regolati; la presenza di induzione di MxA è stata correlata con una perdita di efficacia clinica dell’IFNb, in particolare per un aumentato rischio di recidiva di malattia; il dosaggio è automatizzabile con le moderne metodiche di realtime-PCR a costi contenuti e infine, avendo una rapida emivita, è misurabile nel singolo paziente in risposta alla singola somministrazione di IFN [2].

MxA è misurabile nel sangue dei pazienti affetti da sclerosi multipla e trattati con ogni preparazione commerciale di IFN, tuttavia con alcune differenze. Innanzitutto tutti i pazienti presentano una risposta dopo la prima singola somministrazione di IFN che è quantitativamente sovrapponibile tra le diverse preparazioni commerciali [3]. Durante il decorso del trattamento, tuttavia, i pazienti in terapia plurisettimanale possono presentare risultati falsi negativi, nel 15% circa dei casi dovuti a una saturazione dei recettori stimolati dalla somministrazione precedente di IFN stesso, ma l’AUC (area sotto la curva) durante una settimana di trattamento è maggiore per gli interferoni plurisettimanali rispetto alla somministrazione monosettimanale [4].

In conclusione, quindi, il dosaggio di mRNA del gene MxA costituisce un valido biomarcatore di valutazione dell’attività biologica dell’IFNb nei pazienti affetti da sclerosi multipla: la valutazione periodica di questo parametro nei pazienti in trattamento rappresenta un utile strumento per la personalizzazione della terapia.

Marco Capobianco – Neurologo, Dirigente Medico I Livello, SCDO Neurologia 2 – Centro di Riferimento Regionale Sclerosi Multipla (CRESM), A.O.U. San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO)

Bibliografia

  1. Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. The pharmacological basis of therapeutics. McGraw-Hill: New York; 1996.
  2. Bertolotto A, Granieri L, Marnetto F, et al. Biological monitoring of IFN-b therapy in Multiple Sclerosis. Cytokine Growth Factor Rev 2015;26:241-8.
  3. Bertolotto A, Gilli F, Sala A, et al. Evaluation of bioavailability of three types of IFN beta in multiple sclerosis patients by a new quantitative-competitive-PCR method for MxA quantification. J Immunol Methods 2001;256:141-52.
  4. Bertolotto A, Sala A, Malucchi S, et al. Biological activity of interferon betas in patients with multiple sclerosis is affected by treatment regimen and neutralising antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1294-9.