L’impatto clinico della malattia da Coronavirus nei pazienti affetti da sclerosi multipla in trattamento con farmaci atti a modificare la prognosi di malattia

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L’impatto clinico della malattia da Coronavirus nei pazienti affetti da sclerosi multipla in trattamento con farmaci atti a modificare la prognosi di malattia

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La pandemia da Coronavirus 19, per il rilevante e imprevedibilmente duraturo impatto sulla sanità pubblica, ha fatto sorgere nuovi interrogativi e ha conseguentemente aperto rilevanti questioni riguardo la gestione dei pazienti affetti da sclerosi multipla in terapia con farmaci atti a modificare la prognosi di malattia. La comunità scientifica internazionale ha valutato con particolare attenzione questo gruppo di soggetti in quanto per lo più in cura con farmaci appartenenti alla categoria sia degli immunomodulanti sia degli immunosoppressori. La necessità di porre delle indicazioni nella prima fase della pandemia ha indirizzato le maggiori società scientifiche a produrre dei documenti dedicati al problema. Inizialmente i suggerimenti tendevano a essere per lo più cautelativi, in quanto basati su ipotesi induttive legate all’attività sul sistema immunitario dei farmaci utilizzati per il trattamento della sclerosi multipla. In particolare, nel marzo 2020 la Federazione Internazionale Sclerosi Multipla ha edito delle raccomandazioni che indicavano nello specifico “alcuni farmaci per la cura della sclerosi multipla potrebbero aumentare la probabilità di sviluppare delle complicazioni da COVID-19, ma il rischio dovrebbe essere bilanciato con quello di interrompere il trattamento stesso” [1]. In successive pubblicazioni da parte delle Società Internazionali e in editoriali prodotti da parte di esperti del settore, veniva poi suggerito di considerare la possibilità di ritardare l’inizio di quelle terapie atte a modificare la prognosi di malattia ritenute come a maggior rischio di provocare infezioni o di posticipare la prosecuzione o il completamento delle cure infusionali riconosciute come più fortemente immunosoppressive. Il suggerimento riguardo la prosecuzione o meno delle terapie atte a modificare la prognosi di malattia nel caso di un’infezione conclamata da COVID-19 rimaneva quello di sospendere temporaneamente la terapia stessa valutando una sorta di rischio stratificato fra possibili infezioni e grado di immunosoppressione [2,3].

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I dati scientifici che sono stati prodotti nei mesi successivi hanno permesso di valutare al meglio i gradi di sicurezza delle varie terapie. Queste conclusioni partono dal presupposto che solo studi osservazionali di vasta portata, derivati da registri e considerati su tempistiche lunghe di controllo in “real life”, siano in grado di poter cogliere i fattori di rischio per l’eventuale aggravamento della sclerosi multipla in corso di malattia da COVID-19. Questi risultati sono di fondamentale importanza, soprattutto per poter successivamente trarre decisioni cliniche sui singoli pazienti. Non va infatti dimenticato che si tratta di decisioni che avranno un impatto nel lungo termine, considerando anche la durata delle terapie stesse nell’ambito di una patologia cronica quale è la sclerosi multipla.

I primi e pioneristici risultati relativi a studi mirati su una relativamente vasta scala di pazienti sono stati derivati dal registro Covisep, che ha permesso la valutazione osservazionale di una coorte multicentrica di soggetti francesi [4]. L’obiettivo era quello di indagare la gravità della malattia da COVID-19 in pazienti affetti da sclerosi multipla, andando a valutare attraverso analisi statistiche specifiche le eventuali associazioni tra alcuni parametri clinici e l’andamento della malattia da COVID-19, in particolare i fattori di rischio per l’eventuale sviluppo di una forma più aggressiva e dannosa. In questo studio sono stati analizzati i dati di 347 pazienti affetti da sclerosi multipla che avevano avuto una diagnosi di malattia da COVID-19 (tampone positivo o immagini tipiche di polmonite interstiziale alla TC torace, o ancora perdita improvvisa del gusto o dell’olfatto e infine i tipici sintomi di tosse, febbre e astenia). I pazienti erano per lo più di sesso femminile, con una durata di malattia di circa 13 anni, per la maggior parte con una forma a ricadute e remissioni. Più dell’80% dei pazienti risultava in terapia con farmaci sia di prima sia di seconda linea. Poco più del 20% dei pazienti ha avuto un decorso di malattia considerato come 3 o più (ovvero ospedalizzato, con necessità secondo la gravità di ossigeno fino alla ventilazione meccanica o al decesso, occorso quest’ultimo nel 3,5% dei casi osservati), mentre nei restanti casi la malattia risultava tale da creare limitazioni nelle attività senza però bisogno di un ricovero. Nei pazienti più gravi apparivano più rilevanti la febbre e la dispnea, mentre in quelli a minor espressione clinica risultavano più frequenti la cefalea e la perdita di gusto e olfatto. Le variabili che si sono rivelate come significative per la comparsa di una forma più aggressiva di malattia da COVID-19 nei pazienti affetti da sclerosi multipla risultavano, in base alle accurate analisi statistiche, il sesso maschile, l’età più avanzata, un punteggio più elevato alla scala EDSS (>6, ovvero necessità di un sostegno per la deambulazione e limitazione della stessa a circa 100 metri) oltre all’andamento della malattia di tipo progressivo. Inoltre, la presenza di una o più comorbilità (ovvero altre patologie associate) indicava un rischio maggiore per un andamento più grave della malattia da COVID-19, in particolare in caso di presenza di complicanze cardiovascolari, polmonari o in caso di obesità. Il dato interessante è che, in questo gruppo di pazienti, sono state osservate percentuali più alte di soggetti che sono incorsi in una forma più grave di malattia da COVID-19 fra quelli che non risultavano in terapia con farmaci atti a modificare la sclerosi multipla (46%) rispetto a quelli in terapia (15%). Fra questi ultimi, il decorso è stato più grave in quei pazienti che stavano assumendo farmaci definiti arbitrariamente dai ricercatori come a più alto rischio. Le analisi statistiche più accurate (cosiddetti modelli di regressione logistica univariata o multivariata) hanno confermato come il rischio di una malattia più grave da COVID-19, essendo ciascun fattore una variabile indipendente, risultava maggiore in caso di età più avanzata, sesso maschile, EDSS maggiore di 6, obesità e utilizzo di farmaci definiti a rischio più elevato (ad es., alemtuzumab). Di fatto, il rischio minore risultava invece nei pazienti in terapia con farmaci iniettivi, quali ad esempio interferone beta o copolimero. Per altri farmaci (come ad esempio cladribina), il numero di pazienti inseriti risultava troppo limitato per permettere conclusioni adeguate. I risultati di questo studio (comunque svolto in un solo Centro e con un campione di pazienti discreto ma non numerosissimo) hanno precauzionalmente segnalato come non ci fossero dirette correlazioni fra l’utilizzo di farmaci atti a modificare la prognosi di malattia, il livello di immunosoppressione (grado di linfopenia) e il rischio di incorrere in una patologia da COVID-19 di maggiore gravità. Un secondo studio osservazionale retrospettivo italiano ha valutato ben 844 pazienti appartenenti a 85 Centri affetti da una forma sospetta o definita di malattia da COVID-19 [5]. Lo studio è stato condotto sotto l’egida dell’Associazione Italiana Sclerosi Multipla e della Società Italiana di Neurologia e si è svolto fra marzo e settembre 2010. Questo studio si è direttamente focalizzato sull’impatto delle terapie immunosoppressive e immunomodulanti relativamente alla gravità di espressione della malattia da COVID-19 nei pazienti affetti da sclerosi multipla. La gravità veniva definita secondo tre livelli: il più grave essendo il ricovero in Terapia intensiva o il decesso, il più lieve una malattia a espressione limitata senza necessità di ospedalizzazione e senza diagnosi confermata di polmonite. I dati sono stati anche stratificati per macroregioni (la sola Lombardia, in quanto fornitrice del 34% dei casi segnalati, quindi il nord Italia comprendente Piemonte, Veneto, Emilia e Liguria, e infine il resto d’Italia). L’82% dei soggetti risultava in terapia all’esordio presunto dei sintomi da malattia da COVID-19. I farmaci sono stati poi valutati singolarmente, considerando che anche in questo studio i pazienti in terapia con alemtuzumab e cladribina risultavano troppo poco numerosi per poter permettere conclusioni specifiche. L’età media dei pazienti era molto simile a quella del gruppo francese (registro Covisep), ovvero 45 anni, con un 70% di soggetti di sesso femminile e un punteggio EDSS medio di 2 (anche questo dato sovrapponibile a quello del gruppo francese). Il gruppo dei pazienti sclerosi multipla non in trattamento risultava di età più avanzata, con un EDSS più elevato (5,5 in media) e maggiormente in fase progressiva di malattia. Il tasso di mortalità è stato dell’1,5% e più della metà di questi soggetti non era in terapia, anche se tutti risultavano in fase progressiva di malattia. I risultati dello studio hanno evidenziato come i fattori di rischio più importanti per uno sviluppo più grave della malattia da COVID-19 fossero l’età più avanzata, il sesso maschile, un punteggio EDSS più elevato, una maggiore durata di malattia, la presenza di comorbilità e un andamento progressivo di malattia. Questi dati ricalcano quelli derivati dallo studio francese. Come interessante nuovo risultato, si è visto che un fattore di rischio risultava anche l’avere eseguito terapia con cortisone (metilprednisolone endovena) nel mese precedente all’infezione, come pure l’essere in trattamento con farmaci anti-CD20 (ocrelizumab e rituximab). Quest’ultimo dato è stato confermato con significatività anche da statistiche sofisticate quali un aggiustamento in modelli multivariati e in analisi di sensibilità. Inoltre, in questo gruppo di pazienti (terapia con anti-CD20) la gravità (severa o anche intermedia) risultava maggiore sia nei casi ad andamento a ricadute e remissioni sia in quelli in fase progressiva di malattia, in particolare se la terapia risultava più lunga di un anno. Da considerare che i pazienti in terapia con ocrelizumab e affetti da COVID-19 risultavano comunque in quasi il 30% dei casi in fase progressiva di malattia, con durata di malattia maggiore e con un EDSS già in media più alto (3) rispetto a quelli che assumevano invece altre terapie. Un dato interessante è quello invece di una riduzione del rischio valutata nei pazienti trattati con interferone (73 soggetti).

Pur non raggiungendo una significatività statistica il dato è interessante in quanto nessun paziente in terapia con interferone ha avuto necessità di ricovero in Terapia intensiva o è andato incontro a decesso. Questo gruppo di pazienti aveva un EDSS medio di 1,5 e in quasi il 90% era in fase a ricadute e remissioni di malattia. Nel piccolo gruppo di pazienti in terapia con cladribina o alemtuzumab non si sono registrati andamenti definibili come gravi di patologia da COVID-19. Uno dei limiti di questo lavoro può essere quello di avere incluso anche soggetti con forme sospette di infezione da COVID-19, ma le valutazioni statistiche effettuate esclusivamente sui pazienti con diagnosi confermata hanno in effetti determinato risultati del tutto simili (pur con un campione di pazienti più limitato).

Un ultimo studio epidemiologico brasiliano (su una coorte studiata di ben 11.560 pazienti affetti da sclerosi multipla) [6] ha rilevato un’incidenza di COVID-19 del tutto simile a quella della popolazione generale (in particolare 0,22%). La patologia è stata segnalata ad andamento per lo più di moderata espressione clinica, continuando i pazienti a utilizzare durante il decorso della malattia da COVID-19 (nella stragrande maggioranza dei casi, 96%) la loro specifica terapia atta a modificare la prognosi di malattia. Le terapie risultavano per lo più di prima linea (55%) essendo però ben rappresentate anche le terapie di seconda linea (natalizumab 21% e fingolimod 16%). Di fatto, questo lavoro non riporta andamenti di particolare gravità della malattia da COVID-19 correlati all’utilizzo di specifici farmaci per la sclerosi multipla (non potendosi però considerare in maniera assoluta dati su piccoli numeri di pazienti quali quelli per alemtuzumab e ocrelizumab). In definitiva, gli studi sull’impatto del COVID-19 nei pazienti affetti da sclerosi multipla evidenziano un accettabile profilo di sicurezza dei farmaci atti a modificare la prognosi di malattia. Le differenze che emergono sono del tutto in linea con quanto già noto in relazione alle possibili infezioni di altra natura nei pazienti affetti da sclerosi multipla e in terapia con i medesimi farmaci.

Questi dati sono di grande importanza per poter definire anche nel futuro, considerata la persistenza dell’emergenza pandemica, le migliori strategie terapeutiche e gli eventuali esami ematologici da programmare per meglio seguire questo gruppo di pazienti. In particolare, nei pazienti immunosoppressi risulterebbero utili il conteggio e la funzionalità sia dei marker dell’immunità innata (conta settimanale di monociti, neutrofili, linfociti e delle sottopopolazioni natural killer oltre alla concentrazione dell’interleuchina-6) sia di quelli della funzione adattativa (conta linfocitaria settimanale e conta delle cellule B, delle cellule T e delle IgG e IgM all’esordio e dopo 1 e 2 mesi).

Gli studi real life in questo particolare periodo storico confermano la necessità di mantenere un adeguato bilanciamento fra rischi e benefici nell’ambito delle possibili scelte terapeutiche sempre più individualizzate e mirate, in particolar modo riguardo i farmaci immunosoppressori. Di fatto, serviranno continui lavori osservazionali su campioni di popolazione ancor più numerosi (e in tal senso sono fortemente suggeriti registri nazionali e internazionali) per poter seguire nel tempo le evoluzioni del COVID-19 relativamente alle terapie in atto, anche nelle loro più sfumate espressioni, sulla qualità di vita e sull’andamento clinico dei soggetti affetti da sclerosi multipla.

Bibliografia

  1. Multiple Sclerosis International federation. The coronavirus and MS-updated global advice. Accessed June 19, 2020. www.msif.org/news/2020/02/10
  2. Brownlee W, Bourdette D, Broadley S, et al. Treating multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorders during the COVID-19 pandemic. Neurology 2020:94(22):949-52.
  3. Giovannoni G, Hawkes C, Lechner-Scott J, et al. The COVID-19 pandemic and the use of MS disease-modifying therapies. Mult Scler Relat Disord 2020:39:102073. doi: 10.1016/j.msard.202.102073.
  4. Louapre C, Collongues N, Stankoff B, et al. Clinical characteristics and outcomes in patients with Coronavirus disease 2019 and multiple sclerosis. JAMA Neurol 2020:77(9):1079-88.
  5. Sormani MP, De Rossi N, Schiavetti I, et al. Disease modifying therapies and Covid-19 severity in multiple sclerosis. Ann Neurol 2021, Jan 2. doi: 10.1002/ana.26028.
  6. REDONE. Br-Neuroimmunology brazilian study group focused on Covid-19 and MS. Incidence and clinical outcome of Coronavirus disease 2019 in a cohort of 11,560 Brazilian patients with multiple sclerosis. Mult Scler J 2021. doi: 10.1177/1352458520978354.

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