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I farmaci in sviluppo per la cura della sclerosi multipla

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I farmaci in sviluppo per la cura della sclerosi multipla

Dal 22 al 28 aprile 2017 si è svolto a Boston, Massachussets, Stati Uniti il Congresso dell’American Academy of Neurology (abbreviato AAN, in italiano Accademia Americana di Neurologia). Pur riguardando tutta la neurologia, l’ampio spazio dedicato alla sclerosi multipla fa di questo Congresso uno dei due più importanti eventi scientifici mondiali nei quali presentare i risultati di ricerche sulla sclerosi multipla. La Fondazione Cesare Serono selezionando alcuni degli abstract pubblicati nel sito dell’evento proporrà aggiornamenti sugli studi presentati, suddivisi per argomento. Il terzo di tali aggiornamenti riguarda i farmaci per la cura della sclerosi multipla, attualmente in sviluppo.

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L’ocrelizumab è uno dei farmaci in sviluppo sui quali sono stati presentati più studi al Congresso dell’AAN. Hauser e colleghi hanno riportato i risultati di un confronto fra questo prodotto e l’interferone riguardo alla rapidità d’azione. L’ocrelizumab ha ridotto la frequenza delle recidive, in maniera statisticamente significativa, rispetto all’interferone, sia dopo 8, che dopo 24, 48 e 96 settimane. Gli autori sottolineano, in particolare, il vantaggio osservato già dopo 8 settimane. Kappos e colleghi hanno presentato i dati relativi alla sicurezza a lungo termine dell’ocrelizumab, sia nella sclerosi multipla recidivante remittente, che in quella primariamente progressiva. Al gennaio 2016, 2279 persone avevano ricevuto il farmaco. Applicando uno specifico calcolo statistico e rapportandole a 100 malati trattati per anno, la frequenza totale degli effetti indesiderati è stata di 242, dei quali 6.97 gravi, quella delle infezioni 73.6, delle quali quelle gravi 1.80, e l’incidenza dei tumori è stata di 0.440. Le conclusioni dell’analisi sono state che il profilo di sicurezza del farmaco, nel complesso della popolazione trattata, è simile a quello emerso nei singoli studi clinici. Seguendo i malati con ulteriori controlli, si dovranno raccogliere conferme in merito. Un abstract ha presentato le caratteristiche di uno studio interessante, che riguarderà una casistica limitata, nella quale si valuteranno gli effetti della cura con ocrelizumab su alcune molecole presenti nel liquido cefalo-rachidiano dei malati di sclerosi multipla. Gli sperimentatori si aspettano, dai risultati della ricerca, informazioni importanti sul meccanismo d’azione del farmaco. Altri abstract sull’ocrelizumab hanno riguardato il suo effetto sulle evidenze, del danno provocato dalla sclerosi multipla, raccolte con la risonanza magnetica. I risultati hanno indicato che, nei soggetti trattati, diminuisce, sia l’intensità dell’attività riscontrabile nelle lesioni, che la riduzione di volume del cervello, caratteristica della malattia. Analisi più particolareggiate suggerirebbero che ocrelizumab prevenga la distruzione della mielina nelle aree di materia bianca del cervello, che appaiono normali alla risonanza magnetica.

Anche sulla cladribina sono stati presentati numerosi abstract al Congresso dell’AAN. Uno di essi ha riguardato il ripristino della popolazione dei linfociti, nei malati di sclerosi multipla recidivante remittente trattati con due dosi del farmaco per un totale di 2 anni. Nelle conclusioni, gli autori segnalano che la cura riduce rapidamente il numero dei linfociti, che raggiunge il livello minimo a 9 settimane. In seguito, la popolazione di queste cellule si ripristina, tornando normale entro il secondo anno. Cook e colleghi hanno riportato i dati, riguardanti la sicurezza della cladribina, relativi al complesso della casistica che ha assunto il farmaco nei maggiori studi clinici eseguiti. I soggetti che hanno assunto la dose da 3.5 mg/kg sono stati 923 e 641 quelli che hanno ricevuto placebo come gruppo di controllo. La durata media del trattamento con cladribina è stata di 194 settimane e di 165 quella del placebo, cioè oltre tre anni in entrambi i casi. Applicando uno specifico calcolo statistico e rapportandole a 100 malati trattati per anno, le frequenze totali degli effetti indesiderati sono state di 103.3 e 94.3 per cladribina e placebo, rispettivamente. Le frequenze di eventi avversi gravi sono state di 4.0 e 3.6. La frequenza delle infezioni è stata di 24.93 nel gruppo che ha ricevuto cladribina e di 27.05 in quello del placebo. Le frequenze delle neoplasie sono state di 1.14 e 1.01, rispettivamente nei due gruppi. Gli autori hanno concluso che il profilo di sicurezza della cladribina alla dose di 3.5 mg/kg è stato ben definito, combinando insieme i dati dei maggiori studi clinici. La riduzione dei linfociti si è osservata più spesso con la cladribina, ma questo è dovuto all’effetto del farmaco. Non si è rilevato un aumento dei casi di tumore, neanche di quelli che tendono a svilupparsi in presenza di una soppressione delle funzioni del sistema immunitario. Giovannoni e colleghi hanno presentato i risultati di una specifica analisi eseguita sui dati ottenuti in uno dei più importanti studi clinici fatti con la cladribina. Essi hanno identificato i malati con un’attività della malattia particolarmente elevata e hanno valutato se, in questi soggetti, cambiava l’efficacia della terapia. I risultati ottenuti hanno dimostrato che in questi casi “difficili” la cladribina è stata più efficace, o almeno altrettanto attiva, rispetto a quanto osservato nel totale dei malati trattati.

Su opicinumab sono stati presentati 3 abstract. Uno ha riguardato l’utilizzo di particolari tecniche strumentali per esplorare il meccanismo d’azione e l’efficacia del prodotto. Un altro ha riportato dati circa l’efficacia del farmaco, a vari dosaggi, nella sclerosi multipla recidivante remittente e in quella secondariamente progressiva. La dose dimostratasi più efficace, rispetto al placebo, è stata quella di 10 mg/kg. Infine un terzo abstract era sulla sicurezza del farmaco, valutata su 418 malati, seguiti per un totale di 84 settimane. Gli effetti indesiderati gravi sono stati più frequenti con le dosi di 30 e 100 mg/kg, 22% e 17% rispettivamente, mentre nel placebo la frequenza è stata del 14%.

Su un prodotto denominato MIS416, al quale viene attribuito un effetto di protezione dai, e riparazione dei, danni provocati dalla sclerosi multipla sono stati presentati 3 abstract che ne hanno valutato meccanismo d’azione, gli effetti sul sistema immunitario e l’impatto sull’EDSS in malati con sclerosi multipla secondariamente progressiva. Le evidenze raccolte sono promettenti. Ofatumumab ha un meccanismo d’azione simile a quello di rituximab, vale a dire riduce il numero dei linfociti B, diminuendo l’attività di queste cellule che sono importanti nello sviluppo del danno della sclerosi multipla. I dati presentati confermano il meccanismo d’azione atteso e rappresentano una base per ulteriori future valutazioni. Ozanimod ha un meccanismo d’azione assimilabile a quello del fingolimod e, negli abstract presentati al Congresso dell’AAN, si riportano dati riguardanti la sua efficacia e le caratteristiche degli studi che sono in corso con questa molecola. L’ALKS 8700 è un farmaco che nell’organismo viene trasformato in dimetilfumarato. Un abstract presentato al Congresso descrive il protocollo di una ricerca clinica in corso in 10 Paesi e che dovrebbe essere completata entro il 2019. L’anticorpo denominato GLD52 ha un meccanismo simile a quello dell’alemtuzumab, che è quello di ridurre il rilascio di citochine che stimolano l’infiammazione. Rispetto all’alemtuzumab, però, dovrebbe ridurre il rischio di sviluppo di malattie autoimmuni. I risultati della ricerca presentati al Congresso dell’AAN suggeriscono un potente effetto di riduzione dei linfociti, senza rilievo di effetti indesiderati gravi. Il prodotto CHS-131 non ha un effetto di immunosoppressione ed è destinato a stimolare l’attività di una molecola denominata recettore gamma attivato dal perossisoma proliferatore (in inglese Peroxisome Proliferator-Activated Receptors γ: PPARγ). Nell’abstract presentato al Congresso dell’AAN si riportano i dati riguardanti il confronto fra due dosi di questo farmaco e il placebo in malati di sclerosi multipla recidivante remittente, mai trattati in precedenza. I risultati ottenuti suggeriscono una riduzione, rispetto al placebo, delle lesioni rilevabili con la risonanza magnetica su un periodo di 6 mesi. Ublitumax è un anticorpo diretto contro la molecola di superficie CD20, presente sulla membrana dei linfociti B attivati dal processo infiammatorio. I farmaco ha, come effetto finale, la riduzione del numero dei linfociti B. Una ricerca preliminare ha fornito evidenze incoraggianti sul prodotto, da confermare in future valutazioni dell’efficacia.

Tommaso Sacco

Fonte: AAN