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La diagnosi differenziale della sclerosi multipla

Parere degli esperti |time pubblicato il
La diagnosi differenziale della sclerosi multipla

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria demielinizzante caratterizzata da un attacco autoimmune diretto contro le guaine mieliniche che rivestono gli assoni all’interno del sistema nervoso centrale (SNC). L’elemento cardine per la diagnosi di sclerosi multipla è la dimostrazione della disseminazione nel tempo e nello spazio delle lesioni demielinizzanti e l’esclusione di diagnosi alternative che possano mimare la sclerosi multipla.

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I criteri per la diagnosi di sclerosi multipla sono andati modificandosi nel corso degli ultimi 50 anni fino alla revisione degli stessi nel 2017, anno in cui sono pubblicati i nuovi Criteri di Mc Donald [1]. L’applicazione dei nuovi criteri diagnostici ha permesso di semplificare i requisiti per la diagnosi di sclerosi multipla, al fine di consentire una diagnosi precoce, l’inizio tempestivo di terapie modificanti il decorso della patologia e ostacolare pertanto la progressione di malattia e l’accumulo di disabilità. Il ruolo della risonanza magnetica (RM) è fondamentale nel work-up diagnostico della sclerosi multipla e la sua rilevanza è stata largamente enfatizzata dalla nuova revisione dei criteri diagnostici, permettendo di porre diagnosi dopo il primo episodio clinico in presenza di un quadro RM suggestivo per sclerosi multipla. Se da un lato è stata posta grande enfasi sulla necessità di fare diagnosi precoce, la semplificazione dei criteri diagnostici sottende la necessità di porre massima attenzione a escludere tutte le diagnosi alternative che possano mimare la sclerosi multipla sulla base dei rilievi clinici e strumentali. In uno studio recente, i criteri RM di disseminazione nel tempo e nello spazio hanno mostrato un livello di specificità pari all’89% se applicati a quadri RM appartenenti a pazienti affetti da altre patologie neurologiche, sottolineando il rischio di diagnosi errate basate sulla semplice applicazione dei criteri diagnostici [2]. Se la revisione dei criteri diagnostici ha focalizzato l’attenzione sulla diagnosi precoce, a oggi non esiste un protocollo validato che definisca i criteri di diagnosi differenziale. Negli ultimi anni un panel di esperti clinici, neuroradiologi e neurofisiologi si è riunito nel tentativo di delineare un algoritmo di diagnosi differenziale della sclerosi multipla identificando gli aspetti clinici, paraclinici (red flags) e sintomatologici (atypical symptoms) atipici, in presenza dei quali è necessario compiere ogni sforzo per escludere diagnosi alternative, prima di poter formulare la diagnosi di sclerosi multipla [3-6]. Le entità nosologiche che entrano in diagnosi differenziale con la sclerosi multipla sono numerosissime, annoverando tra le stesse patologie infiammatorie demielinizzanti e non demielinizzanti, infettive, vascolari, metaboliche e degenerative [7-9]. La maggior parte di queste è piuttosto rara nella pratica clinica e la batteria di esami laboratoristici e strumentali necessari per escluderle è giustificata solo in presenza di un alto indice di sospetto.

Patologie demielinizzanti infiammatorie idiopatiche del sistema nervoso centrale

Encefalomielite acuta disseminata

L’encefalomielite acuta disseminata (ADEM) è una patologia demielinizzante infiammatoria del sistema nervoso centrale monofasica conseguente a una recente immunizzazione, vaccinazione o infezione sistemica [10]. La presenza di una recente immunizzazione contro un antigene esogeno scatena un attacco autoimmune diretto contro le guaine mieliniche del SNC risultando in infiltrati infiammatori a distribuzione perivascolare, edema e demielinizzazione.

La patologia colpisce più frequentemente la popolazione in età pediatrica sebbene possa verificarsi in ogni fascia d’età. L’esordio dei sintomi può essere acuto, decorrendo nell’arco di poche ore, o insidioso, con la comparsa di sintomi prodromici quali malessere, febbre e mialgie. La clinica dell’ADEM è caratterizzata dalla comparsa di encefalopatia con alterazione dello stato di coscienza, confusione mentale, meningismo, crisi epilettiche e letargia fino al coma [11]. In aggiunta possono comparire segni neurologici focali corrispondenti a un interessamento del tronco, midollo spinale ed emisferi cerebrali. Il quadro RM può mostrare un interessamento della sostanza bianca multifocale o diffuso, generalmente simmetrico, con lesioni distribuite in sede sopra- e sottotentoriale e nel midollo spinale [6,12,13]. Le caratteristiche neuroradiologiche non permettono di distinguere le stesse dalle placche tipiche della sclerosi multipla nella fase acuta della malattia, ma a seguito della somministrazione di mezzo di contrasto nell’ADEM tutte le lesioni mostrano un contrast-enhancement simultaneo e uniforme. Rispetto alle placche della sclerosi multipla, le lesioni nell’ADEM mostrano dei margini meno nettamente definiti e risparmiano generalmente il corpo calloso (dita di Dawson) e la sostanza bianca periventricolare. Inoltre, non è infrequente l’interessamento, spesso bilaterale, della sostanza grigia nei nuclei della base, dove le placche di sclerosi multipla si localizzano meno frequentemente. L’encefalomielite acuta disseminata è per definizione una malattia monofasica, autolimitantesi con recupero spontaneo entro alcune settimane dall’esordio clinico. Sebbene siano stati descritti in letteratura dei casi di ADEM ricorrente, una RM di follow-up a sei mesi è un utile strumento di diagnosi differenziale tra ADEM e sclerosi multipla: nell’ADEM il follow-up radiologico documenta un quadro stazionario o in miglioramento; al contrario una sclerosi multipla all’esordio, e in fase di attività, può mostrare un incremento del carico lesionale e nuove lesioni captanti gadolinio. Dopo la fase di remissione clinica dell’ADEM anche il quadro istopatologico mostra il reperto di gliosi aspecifica, senza perdita di mielina, al contrario delle lesioni tipiche per sclerosi multipla.

L’esame del liquor cefalorachidiano (LCR) nell’ADEM può mostrare una modesta o assente pleiocitosi (<100 cell/µl) in associazione a un modesto incremento delle proteine. L’aumento della quota cellulare con la comparsa di polimorfonucleati depone a favore di un processo necrotizzante. La quota di immunoglobuline nel LCR è generalmente normale e le bande oligoclonali assenti. Ciononostante, i reperti liquorali nell’ADEM non sono specifici e possono porre problemi di diagnosi differenziale con la sclerosi multipla, soprattutto all’esordio quando le bande oligoclonali possono essere assenti. Pertanto, un controllo dopo remissione del quadro clinico può mostrare una normalizzazione dei parametri liquorali, indicando un quadro suggestivo di ADEM. L’esame del LCR torna alla normalità in seguito alla remissione del quadro clinico. Nella diagnosi di ADEM in età pediatrica può essere d’aiuto la ricerca nel siero di anticorpi anti-glicoproteina mielinica degli oligodendrociti (anti-MOG), considerati altamente suggestivi di demielinizzazione nella popolazione pediatrica.

La recente introduzione del concetto di “ADEM multifasica” o “ADEM ricorrente” pone un limite incerto nella diagnosi differenziale con la sclerosi multipla. Convenzionalmente la ricorrenza dei sintomi neurologici a distanza di un mese o più dalla remissione dei sintomi iniziali depone a favore della diagnosi di sclerosi multipla. Ciononostante la nuova comparsa di segni e sintomi neurologici in un intervallo di tre mesi dall’esordio della sintomatologia inziale, senza remissioni cliniche, rientra nel quadro diagnostico dell’ ADEM. È emerso inoltre da alcuni studi che all’incirca il 27% dei pazienti affetti da un episodio di ADEM, evolvono successivamente verso una sclerosi multipla conclamata, indicando il confine non sempre netto tra queste due condizioni [14].

Neuromielite ottica di Devic

La neuromielite ottica (NMO) è la patologia demielinizzante infiammatoria del SNC più comune, dopo la sclerosi multipla [15,16]. La NMO è caratterizzata dall’associazione di neurite ottica, mono- o bilaterale, e mielite trasversa, che possono verificarsi contemporaneamente o sequenzialmente, separate da un intervallo di tempo da alcune settimane a molti anni. Il nervo ottico e il midollo spinale sono due sedi frequentemente coinvolte nella sclerosi multipla, sebbene con caratteristiche differenti. La NMO si manifesta con una mielite longitudinalmente estesa (Longitudinally extensive transverse myelitis, LETM) con interessamento di tre o più metameri vertebrali e marcato rigonfiamento midollare nelle sezioni longitudinali. Nelle sezioni assiali è coinvolta gran parte dell’area sezionale, senza risparmio della sostanza grigia. Il processo patologico mostra frequentemente aspetti di necrosi e cavitazione che possono risultare in aree ipointense nelle sezioni T1 pesate. La presa di contrasto può persistere per alcuni mesi dopo l’episodio iniziale. I nuovi criteri diagnostici evidenziano nella NMO la presenza di un quadro RM cerebrale non suggestivo per sclerosi multipla [17]. Le lesioni della sostanza bianca, dove presenti sono scarse, aspecifiche, lineari e spesso confinate alle regioni periventricolari. Nella popolazione pediatrica sono state talora descritte tuttavia lesioni atipiche della sostanza bianca e della sostanza grigia, nei nuclei della base e ipotalamo. Recentemente è stato identificato nel siero un biomarker della NMO che aiuta nella diagnosi differenziale con il 73% di sensibilità e il 91% circa di specificità [18,19]. La ricerca degli anticorpi anti-acquaporina4 non solo può aiutare a distinguere la sclerosi multipla dalla NMO, ma rappresenta anche un fattore prognostico della conversione a NMO in pazienti con un singolo episodio di mielite o neurite ottica, e della ricorrenza di eventuali ricadute. L’esame del LCR può mostrare pleiocitosi (>50 cell/µl) e danno della barriera emato-encefalica, mentre le bande oligoclonali sono presenti in una minor percentuale di casi (20-40% vs 80-90% nella sclerosi multipla) [20].

La NMO differisce sostanzialmente dalla sclerosi multipla anche da un punto di vista patogenetico: essa è infatti caratterizzata da un’infiammazione anticorpo-mediata che coinvolge sia la sostanza bianca che la grigia. Istopatologicamente si rileva marcato edema, infiltrati perivascolari e parenchimali, necrosi, cavitazione e deposizione perivascolare di immunoglobuline [21].

Un’attenta diagnosi differenziale è di estrema importanza sia per le implicazioni prognostiche che terapeutiche. Dopo un attacco di mielite nel contesto della NMO il recupero è generalmente incompleto, con severa disabilità residua quale correlato clinico del processo infiammatorio necrotizzante a carico del midollo spinale. Se il trattamento della NMO si basa su corticosteroidi per via endovenosa o plasmaferesi nelle fasi acute, la terapia di mantenimento differisce rispetto a quella della sclerosi multipla. Alcuni studi hanno invece dimostrato l’efficacia della terapia immunosoppressiva (azatioprina, mofetil micofenolato) o con rituximab (anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene CD-20 delle cellule B) nel ridurre le ricadute della patologia. L’utilizzo di interferone beta non solo non ha dimostrato efficacia nella NMO, ma può talora determinare un peggioramento della patologia.

Mielite trasversa acuta idiopatica

La mielite trasversa acuta (ATM) è una sindrome infiammatoria monofocale a carico del midollo spinale che si presenta clinicamente con sintomi motori, sensitivi e/o autonomici. La patogenesi dell’ATM non è ancora chiara, ma la frequenza relativa in anamnesi di precedenti immunizzazioni e infezioni prima dell’esordio clinico della patologia depone a favore di un’attivazione antigene dipendente di un processo autoimmunitario preesistente, con espansione policlonale di cellule B e attivazione di cellule T autoreattive. La mielite trasversa acuta idiopatica è una patologia monofasica ma sono descritte delle forme recidivanti nel 25% dei casi. Inoltre, è necessario considerare che l’ATM può rappresentare il primo episodio clinico di una sindrome demielinizzante quale la neuromielite ottica o sclerosi multipla.

Il coinvolgimento del midollo spinale all’esordio della sclerosi multipla è infatti una manifestazione clinica piuttosto tipica, pertanto per fare diagnosi di ATM idiopatica è necessario tener conto dell’insieme di caratteristiche cliniche e paracliniche [22]. Esistono infatti degli elementi suggestivi di ATM che possono aiutare nella classificazione eziologica e nella valutazione prognostica del rischio di conversione a sclerosi multipla definita. Il Transverse Myelitis Consortium Working Group nel 2002 ha proposto dei nuovi criteri diagnostici per la mielite trasversa acuta che generalmente coinvolge l’intera area trasversale del midollo con deficit sensitivi, motori o disautonomici bilaterali al di sotto del livello lesionale [23]. Sebbene anche l’ATM possa presentarsi con coinvolgimento parziale del midollo spinale e deficit neurologici asimmetrici, questa modalità di presentazione è più tipica di sclerosi multipla all’esordio. La RM del midollo spinale mostra un’area di demielinizzazione, talora con contast enhancement, che si estende per lunghezza variabile. La presenza di una mielite longitudinalmente estesa con interessamento di più di tre metameri vertebrali impone un’accurata diagnosi differenziale con la NMO, e altre patologie infiammatorie e infettive quali la sindrome di Sjogren, neurosarcoidosi, neuro Behçet e altre, mediante la ricerca di anticorpi e biomarker specifici. Al contrario una mielite limitata longitudinalmente a uno o due metameri vertebrali è suggestiva di sclerosi multipla all’esordio. L’esame del LCR mostra dei reperti aspecifici di infiammazione del SNC quali pleiocitosi, iperprotidorrachia e aumento dell’IgG index. Lo studio dei potenziali evocati e della RM encefalo può dimostrare un interessamento multifocale che depone a favore di sclerosi multipla [24]. Il trattamento in fase acuta di basa su cicli di steroidi ad alte dosi per via endovenosa e/o plasmaferesi, talora in associazione con ciclofosfamide, nei casi refrattari. Sebbene sia considerata una patologia monofasica nei casi di ATM ricorrenti può essere utile il ricorso a terapia immunosoppressiva a lungo termine.

Sindromi infiammatorie non demielinizzanti

Lupus eritematoso sistemico

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è un disordine autoimmunitario caratterizzato dal coinvolgimento di multipli organi e apparati. L’interessamento del sistema nervoso centrale è variabile nelle varie casistiche, andando dal 14 al 90%e può manifestarsi con caratteristiche cliniche estremamente variabili quali cefalea, meningite asettica, deficit neurologici focali, crisi epilettiche, disturbi neuropsichiatrici e del movimento [25]. Pertanto è indispensabile un elevato indice di sospetto per fare diagnosi di fronte a un quadro clinico così variabile. Il lupus eritematoso sistemico pone dei problemi di diagnosi differenziale con la sclerosi multipla in quanto può presentarsi con delle manifestazioni cliniche e radiologiche indistinguibili da quelle della sclerosi multipla. Il quadro istopatologico ha permesso di separare questa entità, inizialmente conosciuta come sclerosi lupoide, sulla base dell’assenza di demielinizzazione [26]. Il quadro RM cerebrale del LES è indistinguibile da quello della sclerosi multipla laddove le lesioni infiammatorie acute possano mostrare presa di contrasto dopo infusione di gadolinio. Tuttavia la presenza di lesioni ischemiche e/o emorragiche rappresentano una red flag che punta decisamente verso la diagnosi di LES. Il lupus può presentarsi anche con una mielopatia nel 5% di casi [27]. Il riconoscimento di questa entità, sebbene infrequente, è importante perché la prognosi severa può essere modificata dalla impostazione di una terapia precoce [28]. La mielite lupica si presenta come una LETM che talora può interessare il midollo spinale in tutta la sua lunghezza. Non è infrequente la mielite lupica come manifestazione d’esordio della patologia. L’esame del LCR mostra anomalie lievi e aspecifiche, quali pleiocitosi (anche in presenza di polimorfonucleati) e iperprotidorrachia [29]. In alcuni casi la fase acuta della mielite lupica può accompagnarsi a ipoglicorrachia. Le red flag cliniche che devono sostenere un elevato indice di sospetto verso una diagnosi alternativa alla sclerosi multipla sono l’alterazione della funzionalità renale, alterazioni dell’emocromo e indici di flogosi, rash cutanei, livedo reticularis, cefalea cronica, meningismo e manifestazioni neuropsichiatriche che dimostrano il coinvolgimento di multipli organi e apparati. Il lupus si accompagna alla presenza nei siero di numerosi autoanticorpi che, sebbene dotati in limitata specificità, in presenza di un quadro clinico suggestivo supportano la diagnosi di LES. Gli autoanticorpi riscontrati più frequentemente sono gli anticorpi anti-nucleo (ANA), anti-DNA nativo, anti-ribonucleoproteasi P (U1-RNP), anti-ribonucleoproteine (SnRNP), anti-Sm, anti-Ro (SSA), anti-La (SSB), anti-istone, anti-fosfolipidi. Porre una corretta diagnosi differenziale con la sclerosi multipla è importante per impostare il trattamento ed indurre la remissione clinica della patologia. La terapia si basa sull’associazione di ciclofosfamide e steroidi nella fase acuta e terapia immunosoppressiva a lungo termine nella fase di mantenimento (azatioprina, metotrexate, ciclosporina, mofetil micofenolato).

Sindrome di Sjögren

La sindrome di Sjögren (SS) è una connettivite determinata da un attacco autoimmune a carico delle ghiandole salivari e lacrimari che si manifesta clinicamente con xerostomia e xeroftalmia. Il coinvolgimento del sistema nervoso non è infrequente (15-25% dei casi) e può essere la prima manifestazione di malattia, prima ancora dello sviluppo della sindrome sicca [30,31]. La sindrome di Sjögren può infatti presentarsi come neurite ottica e/o mielite longitudinalmente estesa, delineando un quadro clinico sovrapponibile alla NMO. La stretta relazione che esiste tra SS e NMO ha portato alcuni esperti a considerare le due entità come appartenenti a un unico spettro di malattia, anche in virtù della frequente positività degli anticorpi anti acquaporina4 nella mielite Sjø¨gren-correlata [32]. La SS si manifesta frequentemente con una mielite longitudinalmente estesa e con positività alla presa di contrasto [33]. Gli autoanticorpi tipici della SS sono gli anti-Ro (SSA) e anti-La (SSB), sebbene possano essere riscontrati anche in altre patologie autoimmunitarie. La diagnosi di SS può essere difficile quando le manifestazioni neurologiche precedono la sindrome sicca e pertanto impongono un elevato indice di sospetto per evitare un’errata diagnosi di sclerosi multipla. Il trattamento consiste in steroidi ad alte dosi per via endovenosa in fase acuta, seguiti da terapia immunosoppressiva di mantenimento con metotrexate, azatioprina o ciclofosfamide.

Neurosarcoidosi

La sarcoidosi è una patologia granulomatosa sistemica a eziologia sconosciuta che determina tipicamente un coinvolgimento polmonare e cutaneo. L’interessamento del sistema nervoso, o neurosarcoidosi, si presenta nel 5% dei casi circa e si localizza a livello delle leptomeningi sottoforma di meningite cronica della base [34]. Pertanto la modalità di presentazione clinica più frequente è una neurite multipla e asimmetrica dei nervi cranici [35]. L’interessamento del nervo ottico può mimare clinicamente una neurite ottica retrobulbare, sebbene spesso l’esame del fondo oculare mostri segni di papilledema, papillite e/o atrofia ottica [36]. Le lesioni granulomatose della base cranica possono coinvolgere anche l’asse ipotalamo-ipofisario causando alterazioni endocrine e diabete insipido. La localizzazione intraparenchimale, sebbene meno frequente, assume le caratteristiche di multiple lesioni iperintense, puntiformi, che mostrano contrast-enhancement simultaneo e persistente nel tempo. Anche il midollo spinale può essere interessato dal processo patologico sottoforma di mielopatia longitudinalmente estesa, a decorso subacuto o cronico [37]. L’esame del LCR mostra pleiocitosi, iperprotidorrachia e ipoglicorrachia, mentre nel 50% può associarsi a un incremento dei livelli di ACE. Il dosaggio dell’ACE sierico, ancorché frequentemente menzionato come elemento di supporto della diagnosi, non dimostra un sufficiente livello di sensibilità per la stessa. Gli esami di laboratorio mostrano frequentemente un incremento dei livelli di proteina C reattiva, che sebbene aspecifica, in presenza di sintomi costituzionali e di interessamento polmonare con tosse e dispnea, deve far sospettare una diagnosi di neurosarcoidosi. Il trattamento consiste in steroidi ad alte dosi per via endovenosa, seguiti da terapia di mantenimento con immunosoppressori quali metotrexate, ciclofosfamide, mofetil micofenolato, ciclosporina e inibitori del TNF-alfa.

Sindrome di Behçet

La sindrome di Behçet è una patologia infiammatoria a eziopatogenesi sconosciuta inizialmente descritta dal dermatologo turco Hulusi Behçet nel 1937 che identificava per primo la triade clinica di ulcere orali, genitali e uveite [38]. La patologia colpisce entrambi i sessi ma il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è quattro volte più frequente nel sesso maschile. Il neuro-Behçet infatti si manifesta in una percentuale variabile di pazienti a seconda delle casistiche, che va dal 5 al 50%. Comunemente si riconoscono due tipi di neuro-Behçet: parenchimale e non parenchimale [39,40]. Il neuro-Behçet non parenchimale determina trombosi venose, aneurismi intracranici e dissezioni arteriose. Al contrario il neuro-Behçet parenchimale può entrare in diagnosi differenziale con la sclerosi multipla per la presenza di meningoencefalite, con prevalente coinvolgimento del tronco encefalico e dei nuclei della base. Le lesioni sono spesso larghe, confluenti e mostrano una presa di contrasto in fase acuta. Inoltre, se viene impostata tempestivamente un trattamento efficace, sono suscettibili di completa risoluzione con normalizzazione del quadro radiologico al follow-up. Ovviamente la diagnosi di neuro-Behçet è piuttosto rara, pertanto è necessario identificare gli elementi diagnostici di sospetto nel work-up diagnostico di una possibile sclerosi multipla: ulcere orali e genitali ricorrenti, uveite anteriore, trombosi dei seni venosi cerebrali, localizzazione prevalente a carico del tronco encefalo, cervelletto e nuclei della base e atrofia regionale del tronco-encefalo. L’esame del LCR mostra una moderata pleiocitosi neutrofila nella fase precoce, linfocitaria in quella avanzata (0-400 cell/µl) e iperprotidorrachia. L’IgG index può essere elevato nel 75% dei casi e raramente sono presenti bande oligloconali, sebbene in scarso numero [41,42]. Non esiste un biomarker specifico per la diagnosi di sindrome di Behçet. La diagnosi viene formulata sulla base della presenza di ulcere orali più almeno due criteri diagnostici minori tra: ulcere genitali ricorrenti, lesioni oculari, dermatologiche e positività al patergy test [43]. Inoltre la presenza dell’aplotipo HLA-B51 è stata riscontrata nel 70% dei pazienti affetti nella popolazione giapponese e turca, e nel 10-20% della popolazione europea, rappresentando un fattore di suscettibilità nello sviluppo della patologia [44].

Non esistono trial randomizzati controllati sul trattamento medico del neuro-Behçet ma sembra che l’utilizzo di alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa possano determinare una risoluzione completa del quadro clinico e radiologico in fase acuta. La terapia immunosoppressiva di mantenimento è basata sull’utilizzo di azatioprina, mofetil micofenolato, infliximab e metotrexate.

Vasculite primaria del sistema nervoso centrale

La vasculite primaria del sistema nervoso centrale (PCNSV) è una vasculite localizzata a carico dei vasi cerebrali in assenza di interessamento sistemico [45,46]. È una condizione piuttosto rara, la cui diagnosi è verosimilmente sottostimata per la mancanza di markers clinici e strumentali specifici della patologia. La PCNSV si manifesta clinicamente con cefalea, attacchi ischemici transitori e ictus ischemici in diversi territori vascolari. La RM evidenzia multiple lesioni iperintense nelle sequenze T2 pesate che possono mimare le placche demielinizzanti della sclerosi multipla [47,48]. L’esame del LCR indica pleiocitosi e iperprotidorrachia, ma le bande oligoclonali sono generalmente assenti. Gli esami di laboratorio sono nella norma salvo un occasionale incremento della proteina C reattiva. L’angiografia cerebrale può talora aiutare nella diagnosi differenziale, mostrando i segni tipici della vasculite ovvero stenosi e dilatazioni segmentarie, dei vasi cerebrali, sebbene il suo utilizzo sia limitato dalla scarsa sensibilità della metodica (50-60%). Il gold standard per la diagnosi è la biopsia cerebrale che se effettuata in aree radiologicamente interessate dal processo infiammatorio, con prelievo di un campione leptomeningeo e corticale, permette di giungere a una corretta diagnosi nel 50-75% dei casi [49]. La terapia di induzione si basa sull’impiego di steroidi, per via orale o endovenosa, in associazione con ciclofosfamide. La terapia di mantenimento invece si avvale di farmaci immunosoppressori quali azatioprina e mofetil mciofenolato.

Malattie infettive

Numerose patologie infettive possono entrare in diagnosi differenziale con la sclerosi multipla per la presenza di segni e sintomi suggestivi di sclerosi multipla in presenza di lesioni multiple a carico del sistema nervoso centrale.

La neuroborreliosi, o malattia di Lyme, è un’infezione sistemica causata dalla spirocheta Borrelia burgdorferi e causa un coinvolgimento a carico del SNC, talora a carattere recidivante remittente che in soggetti di giovane età può mimare la sclerosi multipla [50]. Il quadro radiologico talora mostra anomalie aspecifiche simili alle placche di demielinizzazione della sclerosi multipla, a localizzazione frontale e pericallosa. Tuttavia il tasso di trasferimento di magnetizzazione cerebrale (MTR), indice di integrità della sostanza bianca apparentemente normale, mostra dei livelli nella norma nella malattia di Lyme al contrario della sclerosi multipla. Nei casi dubbi, in aree endemiche o in presenza di elementi anamnestici suggestivi per malattia di Lyme (puntura di zecca, eritema cronico migrante) la presenza di anticorpi IgM a elevato titolo o la positività del LCR per sintesi intratecale di anticorpi anti-borrelia permette di fare diagnosi differenziale. La PCR per la ricerca della spirocheta nel LCR è il gold standard per la diagnosi di patologia in fase acuta.

Le altre patologie infettive che possono presentarsi con un quadro clinico e strumentale simile a quello della sclerosi multipla sono la sifilide, l’infezione da HIV e la mielopatia HTLV-1 correlata.

Un cenno particolare merita la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). La PML è un infezione causata dalla riattivazione negli oligodendrociti del sistema nervoso centrale del virus John Cunningham (JC). L’infezione latente non causa la patologia nell’ospite immunocompetente, mentre gli stati di immunodepressione conseguenti a neoplasie, terapie immunosoppressive o con anticorpi monoclonali (natalizumab) e sindrome da immunodeficienza acquisita possono determinare una riattivazione del virus e l’insorgenza della patologia [51-53]. Le caratteristiche RM della PML sono lesioni iperintense nelle sequenze T2 pesate, vaste e confluenti, in prossimità della sostanza bianca sottocorticale con prevalente interessamento delle fibre a U. La PML non mostra contrast enhancement salvo nei casi di sovrapposizione con la sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS) quando si determina un ripristino delle difese immunitarie e la comparsa presa di contrasto da danno della barriera emato-encefalica [54]. Quando sono coinvolte vaste aree di sostanza bianca raramente compare effetto massa nella PML, a differenza delle placche demielinizzanti di sclerosi multipla a carattere tumefattivo.

Occasionalmente le placche demielinizzanti della sclerosi multipla possono mimare la presenza di un ascesso cerebrale, soprattutto se presenti come singola lesione. Gli ascessi cerebrali mostrano frequentemente un cercine periferico con presa di contrasto ad anello completo. Al contrario le lesioni tumefattive della sclerosi multipla mostrano spesso una presa di contrasto con aspetto ad anello incompleto [55]. Inoltre se la localizzazione delle placche pseudo-tumorali è tipicamente nella bianca sottocorticale o periventricolare, gli ascessi cerebrali mostrano un coinvolgimento sia della bianca sia della grigia, spesso con estensione ai gangli della base. Ciononostante il quadro clinico in associazione con esami laboratoristico-strumentali permette di giungere ad un corretto inquadramento diagnostico nella maggior parte dei casi.

Disordini metabolici

Raramente la carenza di vitamina B12 risulta in una sindrome clinica conosciuta come degenerazione combinata subacuta [56]. Le cause vanno ricercate in tutte le condizioni che risultano in scarso assorbimento o aumentato consumo di vitamina B12 come anemia perniciosa, chirurgia del tratto gastro-intestinale, malattia di Crohn ed infezioni croniche. La degenerazione combinata subacuta causa un interessamento delle colonne posteriori e successivamente laterali del midollo spinale con la comparsa di atassia sensitiva e sindrome piramidale agli arti inferiori. Il quadro radiologico di una banda iperintensa nelle sequenze T2 pesate a carico del midollo cervico-dorsale, in presenza di una storia di malassorbimento, anemia perniciosa e mielopatia subacuta deve subito far sorgere il sospetto di una disordine metabolico da carenza di B12. Un analogo quadro clinico è sostenuto da una riduzione della cupremia ematica. Il pronto riconoscimento di queste condizioni è indispensabile per la potenziale reversibilità del quadro clinico nelle fasi iniziali a fronte di una pronta terapia sostitutiva.

Forme adulte di leucoencefalopatie su base ereditaria

L’adrenoleucodistrofia, la distrofia metacromatica e la malattia di Krabbe nella loro forma classica sono patologie a esordio nell’infanzia e a decorso lentamente progressivo [57]. Ciononostante sono descritti anche casi a esordio più tardivo dove i quadri clinici e di risonanza magnetica impongono una diagnosi differenziale con la sclerosi multipla. Le lesioni nella maggior parte dei casi sono estese, confluenti, bilaterali e simmetriche, a differenza delle placche di sclerosi multipla, con frequente localizzazione posteriore. Nei casi dubbi il dosaggio nel sangue degli acidi grassi a catena molto lunga, dell’attività dell’arilsulfatasi A e il test di stimolazione con ACTH permettono la diagnosi differenziale con le più comuni sindromi demielinizzanti.

Malattia di Fabry

La malattia di Fabry è un disordine metabolico a trasmissione X-linked causato dal deficit di galattosidasi A. L’esordio clinico della patologia avviene frequentemente nell’età adulta e causa attacchi ischemici ricorrenti e lesioni iperintense in T2, a carattere ischemico, a carico della sostanza bianca sottocorticale e profonda. Talora le stesse nella fase cronica possono essere confuse con placche demielinizzanti ma l’anamnesi, la presenza di alterazioni della funzionalità renale, angiocheratomi multipli e opacità corneali devono orientare verso una diagnosi di malattia di Fabry. L’iperintensità del pulvinar nelle sequenze T1 pesate, presente nel 25% dei casi, è un importante elemento radiologico di diagnosi differenziale con la sclerosi multipla [58].

Rocco Totaro - Centro malattie demielinizzanti, Ospedale San Salvatore, L’Aquila

Bibliografia

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