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La diagnosi differenziale della sclerosi multipla

Parere degli esperti |time pubblicato il
La diagnosi differenziale della sclerosi multipla

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria demielinizzante caratterizzata da un attacco autoimmune diretto contro le guaine mieliniche che rivestono gli assoni all’interno del sistema nervoso centrale (SNC). L’elemento cardine per la diagnosi di sclerosi multipla è la dimostrazione della disseminazione nel tempo e nello spazio delle lesioni demielinizzanti e l’esclusione di diagnosi alternative che possano mimare la sclerosi multipla.

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I criteri per la diagnosi di sclerosi multipla sono andati modificandosi nel corso degli ultimi 50 anni fino alla revisione degli stessi nel 2017, anno in cui sono pubblicati i nuovi Criteri di Mc Donald [1]. L’applicazione dei nuovi criteri diagnostici ha permesso di semplificare i requisiti per la diagnosi di sclerosi multipla, al fine di consentire una diagnosi precoce, l’inizio tempestivo di terapie modificanti il decorso della patologia e ostacolare pertanto la progressione di malattia e l’accumulo di disabilità. Il ruolo della risonanza magnetica (RM) è fondamentale nel work-up diagnostico della sclerosi multipla e la sua rilevanza è stata largamente enfatizzata dalla nuova revisione dei criteri diagnostici, permettendo di porre diagnosi dopo il primo episodio clinico in presenza di un quadro RM suggestivo per sclerosi multipla. Se da un lato è stata posta grande enfasi sulla necessità di fare diagnosi precoce, la semplificazione dei criteri diagnostici sottende la necessità di porre massima attenzione a escludere tutte le diagnosi alternative che possano mimare la sclerosi multipla sulla base dei rilievi clinici e strumentali. In uno studio recente, i criteri RM di disseminazione nel tempo e nello spazio hanno mostrato un livello di specificità pari all’89% se applicati a quadri RM appartenenti a pazienti affetti da altre patologie neurologiche, sottolineando il rischio di diagnosi errate basate sulla semplice applicazione dei criteri diagnostici [2]. Se la revisione dei criteri diagnostici ha focalizzato l’attenzione sulla diagnosi precoce, a oggi non esiste un protocollo validato che definisca i criteri di diagnosi differenziale. Negli ultimi anni un panel di esperti clinici, neuroradiologi e neurofisiologi si è riunito nel tentativo di delineare un algoritmo di diagnosi differenziale della sclerosi multipla identificando gli aspetti clinici, paraclinici (red flags) e sintomatologici (atypical symptoms) atipici, in presenza dei quali è necessario compiere ogni sforzo per escludere diagnosi alternative, prima di poter formulare la diagnosi di sclerosi multipla [3-6]. Le entità nosologiche che entrano in diagnosi differenziale con la sclerosi multipla sono numerosissime, annoverando tra le stesse patologie infiammatorie demielinizzanti e non demielinizzanti, infettive, vascolari, metaboliche e degenerative [7-9]. La maggior parte di queste è piuttosto rara nella pratica clinica e la batteria di esami laboratoristici e strumentali necessari per escluderle è giustificata solo in presenza di un alto indice di sospetto.

Patologie demielinizzanti infiammatorie idiopatiche del sistema nervoso centrale

Encefalomielite acuta disseminata

L’encefalomielite acuta disseminata (ADEM) è una patologia demielinizzante infiammatoria del sistema nervoso centrale monofasica conseguente a una recente immunizzazione, vaccinazione o infezione sistemica [10]. La presenza di una recente immunizzazione contro un antigene esogeno scatena un attacco autoimmune diretto contro le guaine mieliniche del SNC risultando in infiltrati infiammatori a distribuzione perivascolare, edema e demielinizzazione.

La patologia colpisce più frequentemente la popolazione in età pediatrica sebbene possa verificarsi in ogni fascia d’età. L’esordio dei sintomi può essere acuto, decorrendo nell’arco di poche ore, o insidioso, con la comparsa di sintomi prodromici quali malessere, febbre e mialgie. La clinica dell’ADEM è caratterizzata dalla comparsa di encefalopatia con alterazione dello stato di coscienza, confusione mentale, meningismo, crisi epilettiche e letargia fino al coma [11]. In aggiunta possono comparire segni neurologici focali corrispondenti a un interessamento del tronco, midollo spinale ed emisferi cerebrali. Il quadro RM può mostrare un interessamento della sostanza bianca multifocale o diffuso, generalmente simmetrico, con lesioni distribuite in sede sopra- e sottotentoriale e nel midollo spinale [6,12,13]. Le caratteristiche neuroradiologiche non permettono di distinguere le stesse dalle placche tipiche della sclerosi multipla nella fase acuta della malattia, ma a seguito della somministrazione di mezzo di contrasto nell’ADEM tutte le lesioni mostrano un contrast-enhancement simultaneo e uniforme. Rispetto alle placche della sclerosi multipla, le lesioni nell’ADEM mostrano dei margini meno nettamente definiti e risparmiano generalmente il corpo calloso (dita di Dawson) e la sostanza bianca periventricolare. Inoltre, non è infrequente l’interessamento, spesso bilaterale, della sostanza grigia nei nuclei della base, dove le placche di sclerosi multipla si localizzano meno frequentemente. L’encefalomielite acuta disseminata è per definizione una malattia monofasica, autolimitantesi con recupero spontaneo entro alcune settimane dall’esordio clinico. Sebbene siano stati descritti in letteratura dei casi di ADEM ricorrente, una RM di follow-up a sei mesi è un utile strumento di diagnosi differenziale tra ADEM e sclerosi multipla: nell’ADEM il follow-up radiologico documenta un quadro stazionario o in miglioramento; al contrario una sclerosi multipla all’esordio, e in fase di attività, può mostrare un incremento del carico lesionale e nuove lesioni captanti gadolinio. Dopo la fase di remissione clinica dell’ADEM anche il quadro istopatologico mostra il reperto di gliosi aspecifica, senza perdita di mielina, al contrario delle lesioni tipiche per sclerosi multipla.

L’esame del liquor cefalorachidiano (LCR) nell’ADEM può mostrare una modesta o assente pleiocitosi (<100 cell/µl) in associazione a un modesto incremento delle proteine. L’aumento della quota cellulare con la comparsa di polimorfonucleati depone a favore di un processo necrotizzante. La quota di immunoglobuline nel LCR è generalmente normale e le bande oligoclonali assenti. Ciononostante, i reperti liquorali nell’ADEM non sono specifici e possono porre problemi di diagnosi differenziale con la sclerosi multipla, soprattutto all’esordio quando le bande oligoclonali possono essere assenti. Pertanto, un controllo dopo remissione del quadro clinico può mostrare una normalizzazione dei parametri liquorali, indicando un quadro suggestivo di ADEM. L’esame del LCR torna alla normalità in seguito alla remissione del quadro clinico. Nella diagnosi di ADEM in età pediatrica può essere d’aiuto la ricerca nel siero di anticorpi anti-glicoproteina mielinica degli oligodendrociti (anti-MOG), considerati altamente suggestivi di demielinizzazione nella popolazione pediatrica.

La recente introduzione del concetto di “ADEM multifasica” o “ADEM ricorrente” pone un limite incerto nella diagnosi differenziale con la sclerosi multipla. Convenzionalmente la ricorrenza dei sintomi neurologici a distanza di un mese o più dalla remissione dei sintomi iniziali depone a favore della diagnosi di sclerosi multipla. Ciononostante la nuova comparsa di segni e sintomi neurologici in un intervallo di tre mesi dall’esordio della sintomatologia inziale, senza remissioni cliniche, rientra nel quadro diagnostico dell’ ADEM. È emerso inoltre da alcuni studi che all’incirca il 27% dei pazienti affetti da un episodio di ADEM, evolvono successivamente verso una sclerosi multipla conclamata, indicando il confine non sempre netto tra queste due condizioni [14].

Neuromielite ottica di Devic

La neuromielite ottica (NMO) è la patologia demielinizzante infiammatoria del SNC più comune, dopo la sclerosi multipla [15,16]. La NMO è caratterizzata dall’associazione di neurite ottica, mono- o bilaterale, e mielite trasversa, che possono verificarsi contemporaneamente o sequenzialmente, separate da un intervallo di tempo da alcune settimane a molti anni. Il nervo ottico e il midollo spinale sono due sedi frequentemente coinvolte nella sclerosi multipla, sebbene con caratteristiche differenti. La NMO si manifesta con una mielite longitudinalmente estesa (Longitudinally extensive transverse myelitis, LETM) con interessamento di tre o più metameri vertebrali e marcato rigonfiamento midollare nelle sezioni longitudinali. Nelle sezioni assiali è coinvolta gran parte dell’area sezionale, senza risparmio della sostanza grigia. Il processo patologico mostra frequentemente aspetti di necrosi e cavitazione che possono risultare in aree ipointense nelle sezioni T1 pesate. La presa di contrasto può persistere per alcuni mesi dopo l’episodio iniziale. I nuovi criteri diagnostici evidenziano nella NMO la presenza di un quadro RM cerebrale non suggestivo per sclerosi multipla [17]. Le lesioni della sostanza bianca, dove presenti sono scarse, aspecifiche, lineari e spesso confinate alle regioni periventricolari. Nella popolazione pediatrica sono state talora descritte tuttavia lesioni atipiche della sostanza bianca e della sostanza grigia, nei nuclei della base e ipotalamo. Recentemente è stato identificato nel siero un biomarker della NMO che aiuta nella diagnosi differenziale con il 73% di sensibilità e il 91% circa di specificità [18,19]. La ricerca degli anticorpi anti-acquaporina4 non solo può aiutare a distinguere la sclerosi multipla dalla NMO, ma rappresenta anche un fattore prognostico della conversione a NMO in pazienti con un singolo episodio di mielite o neurite ottica, e della ricorrenza di eventuali ricadute. L’esame del LCR può mostrare pleiocitosi (>50 cell/µl) e danno della barriera emato-encefalica, mentre le bande oligoclonali sono presenti in una minor percentuale di casi (20-40% vs 80-90% nella sclerosi multipla) [20].

La NMO differisce sostanzialmente dalla sclerosi multipla anche da un punto di vista patogenetico: essa è infatti caratterizzata da un’infiammazione anticorpo-mediata che coinvolge sia la sostanza bianca che la grigia. Istopatologicamente si rileva marcato edema, infiltrati perivascolari e parenchimali, necrosi, cavitazione e deposizione perivascolare di immunoglobuline [21].

Un’attenta diagnosi differenziale è di estrema importanza sia per le implicazioni prognostiche che terapeutiche. Dopo un attacco di mielite nel contesto della NMO il recupero è generalmente incompleto, con severa disabilità residua quale correlato clinico del processo infiammatorio necrotizzante a carico del midollo spinale. Se il trattamento della NMO si basa su corticosteroidi per via endovenosa o plasmaferesi nelle fasi acute, la terapia di mantenimento differisce rispetto a quella della sclerosi multipla. Alcuni studi hanno invece dimostrato l’efficacia della terapia immunosoppressiva (azatioprina, mofetil micofenolato) o con rituximab (anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene CD-20 delle cellule B) nel ridurre le ricadute della patologia. L’utilizzo di interferone beta non solo non ha dimostrato efficacia nella NMO, ma può talora determinare un peggioramento della patologia.

Mielite trasversa acuta idiopatica

La mielite trasversa acuta (ATM) è una sindrome infiammatoria monofocale a carico del midollo spinale che si presenta clinicamente con sintomi motori, sensitivi e/o autonomici. La patogenesi dell’ATM non è ancora chiara, ma la frequenza relativa in anamnesi di precedenti immunizzazioni e infezioni prima dell’esordio clinico della patologia depone a favore di un’attivazione antigene dipendente di un processo autoimmunitario preesistente, con espansione policlonale di cellule B e attivazione di cellule T autoreattive. La mielite trasversa acuta idiopatica è una patologia monofasica ma sono descritte delle forme recidivanti nel 25% dei casi. Inoltre, è necessario considerare che l’ATM può rappresentare il primo episodio clinico di una sindrome demielinizzante quale la neuromielite ottica o sclerosi multipla.

Il coinvolgimento del midollo spinale all’esordio della sclerosi multipla è infatti una manifestazione clinica piuttosto tipica, pertanto per fare diagnosi di ATM idiopatica è necessario tener conto dell’insieme di caratteristiche cliniche e paracliniche [22]. Esistono infatti degli elementi suggestivi di ATM che possono aiutare nella classificazione eziologica e nella valutazione prognostica del rischio di conversione a sclerosi multipla definita. Il Transverse Myelitis Consortium Working Group nel 2002 ha proposto dei nuovi criteri diagnostici per la mielite trasversa acuta che generalmente coinvolge l’intera area trasversale del midollo con deficit sensitivi, motori o disautonomici bilaterali al di sotto del livello lesionale [23]. Sebbene anche l’ATM possa presentarsi con coinvolgimento parziale del midollo spinale e deficit neurologici asimmetrici, questa modalità di presentazione è più tipica di sclerosi multipla all’esordio. La RM del midollo spinale mostra un’area di demielinizzazione, talora con contast enhancement, che si estende per lunghezza variabile. La presenza di una mielite longitudinalmente estesa con interessamento di più di tre metameri vertebrali impone un’accurata diagnosi differenziale con la NMO, e altre patologie infiammatorie e infettive quali la sindrome di Sjogren, neurosarcoidosi, neuro Behçet e altre, mediante la ricerca di anticorpi e biomarker specifici. Al contrario una mielite limitata longitudinalmente a uno o due metameri vertebrali è suggestiva di sclerosi multipla all’esordio. L’esame del LCR mostra dei reperti aspecifici di infiammazione del SNC quali pleiocitosi, iperprotidorrachia e aumento dell’IgG index. Lo studio dei potenziali evocati e della RM encefalo può dimostrare un interessamento multifocale che depone a favore di sclerosi multipla [24]. Il trattamento in fase acuta di basa su cicli di steroidi ad alte dosi per via endovenosa e/o plasmaferesi, talora in associazione con ciclofosfamide, nei casi refrattari. Sebbene sia considerata una patologia monofasica nei casi di ATM ricorrenti può essere utile il ricorso a terapia immunosoppressiva a lungo termine.

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