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Depressione e infiammazione

Parere degli esperti |time pubblicato il
Depressione e infiammazione

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Negli ultimi anni si sono accumulate una serie di evidenze sperimentali relative al ruolo dell’infiammazione nella genesi della depressione. Il rapporto infatti tra malattie infiammatorie su base autoimmune (come l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico [LES] e la sclerosi multipla [SM]) e insorgenza di disturbi depressivi è ampiamente documentato nella letteratura scientifica. L’interesse per questo argomento sembra essere legato alla trasversalità con la quale la depressione si manifesta in tutto lo spettro delle malattie infiammatorie autoimmuni, suggerendo dunque una possibile relazione esistente tra infiammazione e risposta emotivo-affettiva. Non solo è stato recentemente riconosciuto Il contributo potenziale del sistema immunitario nell’insorgenza dei disturbi depressivi associati alle malattie autoimmuni, ma numerosi studi hanno dimostrato anche il ruolo determinante dello stress psicologico nel peggiorare la disabilità fisica in questa tipologia di pazienti. Infatti in molti casi i sintomi fisici correlati alla patologia autoimmune tendono a essere amplificati dalla condizione depressiva associata, determinando un peggioramento della prognosi e un più lungo decorso della malattia. Fatica e rallentamento psicomotorio, di frequente riscontro in diverse malattie infiammatorie croniche, possono non essere immediatamente riconducibili al disturbo affettivo di tipo depressivo associato che, non adeguatamente diagnosticato e trattato, ha un impatto fortemente negativo sulla qualità della vita dei pazienti e sull’aderenza terapeutica ai farmaci.

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Numerosi studi effettuati in pazienti affetti da malattie infiammatorie autoimmuni (sclerosi multipla, sindrome di Sjögren, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide) hanno riscontrato una correlazione statisticamente significativa tra i punteggi ottenuti nei questionari sulla qualità di vita, il grado di disabilità e la depressione; inoltre è emersa la rilevanza dei fattori psicologici nell’insorgenza e nella progressione delle patologie prese in esame. Già uno studio precedente di Devins, pubblicato nel 1992, aveva dimostrato come l’insorgenza di una sintomatologia depressiva fosse in grado di determinare un peggioramento dei sintomi dell’artrite reumatoide e come il disturbo dell’umore interferisse negativamente sul decorso della malattia, con effetti più evidenti nei pazienti più giovani. Situazioni di stress, ansia e rabbia possono aggravare o facilitare l’insorgenza di numerose malattie infiammatorie autoimmuni, con effetti maggiori per condizioni di stress “minore”, cronico e persistente, rispetto a gravi eventi traumatici acuti. Una possibile spiegazione neurobiologica di quanto osservato si deve a uno studio condotto da Hinrichsen (1992): dopo intenso stress fisico e psicologico, nonostante fosse stato rilevato un aumento dei livelli ematici di catecolamine sia in un gruppo di controlli sani sia in pazienti con lupus, soltanto in questi ultimi veniva osservata un’alterata risposta infiammatoria a carico dei linfociti, cellule primariamente coinvolte nei processi infiammatori. I dati che confermano l’attivazione infiammatoria in corso di depressione comprendono inoltre, l’incremento delle concentrazioni ematiche e nel liquor cerebro-spinale di sostanze in grado di mediare l’infiammazione (citochine infiammatorie) e l’aumento della sintesi, in esperimenti in vitro, di citochine in grado di provocare infiammazione da parte delle cellule ematiche provenienti da pazienti affetti da malattie autoimmuni. La comparazione tra individui sani non depressi, pazienti con depressione e pazienti affetti da sclerosi multipla con disturbi depressivi associati ha fatto rilevare in questi due ultimi gruppi un aumento del livello ematico delle concentrazioni di molecole espressione di infiammazione acuta, come chemochine, prostaglandine e molecole di adesione. Sono state anche descritte correlazioni tra alcune citochine infiammatorie e sintomi depressivi quali fatica, disfunzione cognitiva e disturbi del sonno. La disregolazione del sonno notturno in corso di depressione è stata associata a un aumento dei livelli ematici circolanti di interleuchina-6 (IL-6) e di Nuclear Factor kappa B (NF-kB), sostanze coinvolte generalmente nella fase iniziale dei processi infiammatori. Sebbene nella complessa relazione tra depressione e infiammazione l’interesse prevalente risulti focalizzato sul ruolo delle citochine infiammatorie, come l’interleuchina-1 (IL-1) o il Tumor Necrosis Factor di tipo α (TNF-α) e l’interleuchina-6 (IL-6), una serie di studi più recenti suggerisce che anche cellule linfocitarie di tipo T e B possano essere coinvolte nella fisiopatologia della depressione.

Oltre ai dati che correlano diversi marcatori di infiammazione a sintomi depressivi, esistono diverse linee di ricerca che dimostrano come la somministrazione acuta o cronica di citochine infiammatorie o di vaccini sia in grado di causare sintomi comportamentali sovrapponibili a quelli di comune riscontro in corso di depressione. La somministrazione a volontari sani di vaccino anti-salmonella causa riduzione del tono dell’umore, fatica, confusione mentale e rallentamento psicomotorio. In entrambe le condizioni la gravità della sintomatologia correla con l’incremento delle concentrazioni ematiche di citochine infiammatorie. Questi dati ricavati da individui sani concordano con quelli dei modelli sperimentali animali in cui la somministrazione di citochine determina una serie di modificazioni comportamentali di tipo depressivo quali apatia, riduzione dell’attività motoria, disfunzione cognitiva e turbe del sonno. Tra il 20 e il 50% dei pazienti in trattamento cronico con un farmaco a base di interferon-α (IFN-α) per epatite o cancro sviluppano sintomi depressivi che rientrano nel quadro della depressione e rispondono alle comuni terapie antidepressive. La somministrazione combinata di fluoxetina, un antidepressivo che aumenta i livelli cerebrali di serotonina, e aspirina, noto antinfiammatorio, ha dimostrato di indurre più facilmente la guarigione in un gruppo di pazienti depressi che non rispondevano al solo trattamento con antidepressivo. L’azione antidepressiva delle terapie antinfiammatorie come l’aspirina è stata dimostrata in un ampio studio randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, che ha utilizzato etanercept, un farmaco capace di bloccare una specifica molecola in grado di indurre infiammazione come il TNF-α in pazienti affetti da psoriasi, altra malattia infiammatoria autoimmune. Nei casi trattati con farmaco attivo si è osservato un significativo miglioramento dei sintomi depressivi, indipendentemente dal miglioramento dei sintomi legati alla malattia.

Un importante meccanismo attraverso cui le citochine intervengono nel determinismo della depressione è la loro capacità di interagire con il complesso sistema dei neurotrasmettitori a livello cerebrale, in particolare sulla sintesi, il rilascio e la ricaptazione di serotonina, noradrenalina e dopamina, molecole che hanno un ruolo importante nella genesi della depressione. La somministrazione di antidepressivi serotoninergici (SSRI), o inibitori della ricaptazione della noradrenalina (NARI), farmaci in grado di aumentare le concentrazioni rispettivamente di serotonina e noradrenalina a livello cerebrale, ha mostrato di migliorare il decorso della depressione indotta da somministrazione di citochine infiammatorie, sia in modelli animali sia in individui sani. Per quanto riguarda i meccanismi coinvolti, l’attenzione dei ricercatori si è focalizzata su un enzima denominato indolamina 2,3 diossigenasi (IDO), la cui attivazione da parte delle citochine infiammatorie determinerebbe una riduzione delle concentrazioni cerebrali di triptofano (TRP), precursore della serotonina, e della chinurenina (KYN), da cui dipenderebbe il rilascio di dopamina. In futuro l’identificazione di nuove terapie aventi come target le vie enzimatiche dell’enzima indolamina 2,3 diossigenasi e dell’acido chinurenico potrebbero aprire la strada a nuovi trattamenti per curare la depressione. Le citochine infiammatorie intervengono anche sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), che com’è noto ha un ruolo importante nella fisiopatologia della depressione. Infatti, se somministrate in modo acuto, sono in grado di stimolare la produzione dell’ormone di rilascio della corticotropina (CRH), dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) e del cortisolo, ormoni coinvolti notoriamente nella risposta allo stress e che risultano elevati nel sangue dei pazienti con depressione.

Le citochine infiammatorie, tra le quali IL-1, IL-6 e TNF-α, svolgono ruoli funzionali ancora più complessi e in condizioni fisiologiche intervengono nei meccanismi di proliferazione e differenziazione delle cellule nervose (neurogenesi), come dimostrato nei modelli animali. In caso di infiammazione, come nel corso di alcune delle patologie autoimmuni sopracitate, determinano una serie di alterazioni a livello della complessa rete di connessioni neuro-immuno-endocrine, coinvolte nella fisiopatologia della depressione, con effetti sulla neurogenesi di aree cerebrali coinvolte nei processi di apprendimento e comportamentali, soprattutto a livello dell’ippocampo, regione cerebrale coinvolta nei processi di apprendimento, di memoria ed espressione dell’emotività. La somministrazione di citochine infiammatorie nei modelli animali è infatti in grado di determinare compromissione cognitiva e aumento delle concentrazioni cerebrali di altre sostanze ad azione infiammatoria come TNF-α e IL-1 a livello dell’ippocampo, e a una riduzione della sintesi di importanti fattori neurotrofici come il BDNF (fattore neurotrofico derivato dal cervello). Coerentemente con quanto sopra esposto, la perdita di svariate cellule nervose in diverse regioni cerebrali coinvolte nell’affettività, come la corteccia prefrontale, l'amigdala e lo stesso ippocampo, è emersa come un'anomalia morfologica fondamentale nella depressione. Studi recenti effettuati su pazienti depressi morti suicidi hanno mostrato a livello neuropatologico una riduzione delle cellule neuronali e un aumento di cellule di supporto (microglia) nella corteccia prefrontale. Se il legame tra depressione e infiammazione è chiaro nel contesto di malattie mediche in cui vi è una componente immunitaria o infiammatoria e/o un danno tissutale in grado di attivare la cascata di eventi infiammatori, a livello periferico e centrale, appena discussa, meno chiare sono le interrelazioni tra depressione e infiammazione nel caso di pazienti affetti da depressione in assenza di malattie infiammatorie concomitanti. Tuttavia sono numerosi ormai gli studi che dimostrano come lo stress psicosociale sia in grado di attivare risposte infiammatorie a livello sia ematico sia cerebrale. Ad esempio, le cellule bianche del sangue periferico di individui sani esposti a stress, come di pazienti depressi, esprimono aumenti significativi delle concentrazioni ematiche di citochine infiammatorie come IL-6 e un aumento dei livelli circolanti di proteina C-reattiva (PCR).

Conclusioni

In conclusione, la relazione tra infiammazione, autoimmunità e depressione è documentata sia in studi su modelli animali sia in individui sani e affetti da malattie autoimmuni con interessamento di vari sistemi e organi o del sistema nervoso centrale, come il LES e la SM. I pazienti con depressione senza malattia infiammatoria concomitante mostrano un aumento di marcatori infiammatori sia a livello ematico periferico sia a livello cerebrale, in grado di influenzare i meccanismi neurobiologici alla base del disturbo depressivo, tra cui il metabolismo dei neurotrasmettitori, la funzione neuroendocrina e la neurogenesi. Dati preliminari sembrano suggerire un ruolo terapeutico dell’inibizione delle citochine infiammatorie con farmaci bloccanti i loro recettori cellulari, sia in pazienti depressi con malattie autoimmuni concomitanti che con forma isolata o idiopatica di depressione.

Consigli pratici

Sulla base di quanto appreso finora è possibile pensare di individuare precocemente eventuali disturbi depressivi in corso di patologie infiammatorie autoimmuni al fine di migliorare la qualità di vita dei pazienti. La diagnosi non sempre è semplice in quanto alcuni sintomi tipici della depressione quali mancanza di espressione, apatia, disfunzione del sonno, perdita di appetito, perdita di peso, mancanza di energie e astenia possono far parte del quadro clinico di malattie come l’artrite reumatoide, il LES o la SM. Il trattamento della depressione associata con i farmaci attualmente disponibili (antidepressivi ad azione serotoninergica o noradrenergica) non può prescindere, alla luce di quanto fin qui chiarito, dalla concomitante terapia della patologia infiammatoria concomitante.

Dott. Salvatore Cottone - U.O.C. Neurologia – Centro Sclerosi Multipla, A.O.O.R. Villa Sofia-Cervello, Palermo

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