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Aggiornamenti: i farmaci di seconda linea

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Aggiornamenti: i farmaci di seconda linea

Il Congresso dell’American Academy of Neurology (abbreviato AAN, in italiano Accademia Americana di Neurologia) è uno dei due più importanti eventi scientifici mondiali nei quali presentare i risultati di ricerche sulla Sclerosi Multipla. La Fondazione Cesare Serono ha passato in rivista degli abstract pubblicati nel sito dell’evento, per proporre alcuni aggiornamenti sulle ricerche presentate sui farmaci cosiddetti “di seconda linea”.

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Nota bene: per i farmaci di prima e di seconda linea già in uso, e ancora più per quelli in sperimentazione, le informazioni contenute negli aggiornamenti dai congressi o dalla letteratura scientifica possono riguardare aspetti e impieghi esclusivi della ricerca. Solo i medici di riferimento sanno come utilizzare al meglio le cure nella pratica clinica.

Fingolimod

Sono stati presentati vari studi che hanno confermato l’efficacia del farmaco a breve e a lungo termine in confronto sia con i prodotti da più tempo usati nella cura della sclerosi multipla sia con altri introdotti di recente come il dimetilfumarato. Oltre a quelli che hanno valutato gli aspetti più caratteristici della sclerosi multipla, come frequenza delle recidive, progressione della disabilità ed evidenze dell’attività della malattia rilevabile con la risonanza magnetica, altri hanno esaminato variabili alternative. Ad esempio, Nazareth e colleghi hanno preso in considerazione il rapporto fra costo ed efficacia relativo allo scenario dell’assistenza sanitaria degli Stati Uniti. Hanno applicato un metodo di calcolo specifico di questo tipo di valutazione, facendo riferimento alla probabilità di recidive e ai costi che esse provocano. Hanno concluso che, confrontato con interferone, il fingolimod presenta vantaggi nel bilancio fra costi ed efficacia. Kuperman e colleghi hanno valutato i vantaggi della somministrazione del farmaco sulla qualità della vita dei malati. Sulla base dei dati raccolti, hanno concluso che, nei 92 soggetti studiati c’era stato un significativo miglioramento della qualità della vita con fingolimod, rispetto a quella che i soggetti avevano quando erano in trattamento con altri farmaci. Parallelamente agli studi clinici, proseguono le ricerche sul meccanismo d’azione. Ad esempio, Shimizou e colleghi hanno ipotizzato che la molecola possa in vario modo favorire aumenti di: linfociti T helper, linfociti natural killer, linfociti T regolatori e macrofagi.

Un altro gruppo ha rilevato che gli effetti del fingolimod dipendono da un fattore di regolazione denominato TCF1. Un interessante lavoro, eseguito in Germania, ha evidenziato che, somministrando il farmaco per un periodo variabile fra 51 e 64 mesi, l’insieme dei cambiamenti rilevati nel sistema immunitario è risultato molto simile a quelli che si osservano nelle persone anziane. Sulla base di questa evidenza gli autori hanno consigliato di considerare il rischio della riattivazione di infezioni croniche. Sempre riguardo alla sicurezza del prodotto, uno studio eseguito da ricercatori tedeschi ha analizzato gli effetti dell’inizio del trattamento con fingolimod sulla funzione del cuore. Come è noto, infatti, questa molecola ha un effetto sulle cellule del muscolo del cuore e questo può determinare alterazioni del ritmo di contrazione o della trasmissione degli stimoli che la regolano. L’analisi presentata al Congresso dell’AAN ha dimostrato che su 1640 malati di sclerosi multipla che hanno assunto il farmaco, l’1% ha presentato una riduzione della frequenza dei battiti del cuore e l’1,6% ha avuto un’alterazione della funzione del cuore definita blocco atrio-ventricolare. Altre ricerche eseguite in Svizzera, negli Stati Uniti, in Germania, in Francia e in Argentina, hanno rilevato che in generale il fingolimod è risultato ben tollerato.

Al Congresso dell’AAN è stato presentato un caso clinico di una donna di 38 anni che da diciassette anni aveva una sclerosi multipla recidivante remittente e per due anni aveva assunto fingolimod. Tre mesi dopo l’interruzione della cura si è presentata una recidiva della malattia con danni diffusi a varie zone del cervello e un EDSS che, dal valore di 2.5 è arrivato a 9.5. E’ stato necessario somministrare cortisonici per via endovenosa e, successivamente, natalizumab. Gli autori hanno concluso raccomandando che in studi futuri si valuti il rischio del “rimbalzo” dell’attività della malattia alla sospensione del fingolimod.

Natalizumab

Vari studi presentati al Congresso AAN hanno fornito conferme dell’efficacia del natalizumab nel ridurre o abolire l’attività della sclerosi multipla e nel fermare la progressione della disabilità. Molte altre ricerche hanno esplorato aspetti che andavano dalla modalità di somministrazione del farmaco, ai problemi di sicurezza, alla prevenzione degli effetti collaterali. Un gruppo internazionale di ricercatori ha valutato l’andamento della sclerosi multipla in malati che erano passati dal trattamento con fingolimod a quello con natalizumab. Su 127 soggetti studiati si è rilevato che, nel primo anno, la frequenza delle recidive si era ridotta, il punteggio dell’EDSS si manteneva stabile e il profilo di sicurezza era compatibile con le informazioni già note sugli effetti collaterali del farmaco.

Un gruppo di ricercatori appartenenti a vari centri italiani della sclerosi multipla ha riportato i dati relativi ai casi di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML) presentatisi alla loro osservazione. I casi di PML attribuiti al trattamento con natalizumab, registrati in questi centri italiani, sono stati 25. In 20 di essi erano positivi gli anticorpi rivolti contro il virus, denominato JC, che provoca la PML, mentre in 5 tale informazione non era disponibile. La PML si è presentata in 8 soggetti entro i primi due anni, in altri 8 fra il secondo e il terzo anno di cura, in 3 fra il terzo e il quarto anno e in 6 dopo il quarto anno. Nel 64% dei casi le lesioni della PML erano in un’unica sede e nel 36% diffuse in più aree. Nelle conclusioni gli autori raccomandano di porre la massima attenzione a qualsiasi sintomo faccia sospettare la PML nelle persone con sclerosi multipla in cura con natalizumab. Foley e colleghi hanno valutato i possibili vantaggi di estendere l’intervallo fra le somministrazioni del farmaco a 5-6 settimane. Infatti, si è rilevato che la PML si verifica con una frequenza più alta nei malati di peso inferiore a 70 kg, come se in tali soggetti la dose sviluppasse una soppressione più intensa delle difese immunitarie. Potrebbe, quindi, esserci un vantaggio, in termini di rischio di sviluppo di PML, riducendo la dose del farmaco, in particolare in questi soggetti. Il prolungamento dell’intervallo fra le somministrazioni è stato ben tollerato e non ha modificato l’efficacia, tanto che gli autori della ricerca l’hanno consigliato come possibile soluzione per prevenire la PML. Altri autori hanno eseguito studi simili giungendo alle stesse conclusioni. Specialisti statunitensi hanno riportato un caso nel quale la PML si è manifestata durante la cura con natalizumab dopo che specifici esami non avevano evidenziato la presenza di anticorpi nei confronti del virus JC della PML. Questa evidenza suggerirebbe che la ricerca di tali anticorpi non fornisca risultati decisivi riguardo al rischio di sviluppare PML, ma altri studi presentati al Congresso dell’AAN sembrerebbero invece confermare che questo approccio continui a essere il miglior modo per minimizzare il rischio di PML nei candidati al trattamento con natalizumab.

Chaves e colleghi hanno studiato un fenomeno che può creare problemi nelle persone con sclerosi multipla curate con natalizumab: la riaccensione di un’intensa attività dell’infiammazione tipica della sclerosi multipla, alla sospensione del farmaco. Nella loro casistica di 54 soggetti l’interruzione della cura era avvenuta per il rilievo di una positività degli anticorpi contro il virus che provoca la PML (43%), per effetti indesiderati (32%) e per il fallimento della cura (26%). Le recidive sono state osservate in un quarto (24%) dei casi e, di questi, più di un terzo ha mostrato un fenomeno definito di “rimbalzo” della gravità della malattia, vale a dire lo sviluppo di un livello di attività uguale o superiore a quello presente prima dell’inizio della cura con natalizumab. Una ricerca eseguita in Italia ha dimostrato che il miglioramento delle funzioni cognitive, ottenuto con il natalizumab, si perde totalmente dopo la sospensione del trattamento. Infatti, dopo un anno gli indici utilizzati per misurare tali funzioni erano significativamente peggiorati. Gli autori hanno concluso che i risultati ottenuti confermavano che l’effetto antinfiammatorio del natalizumab permette di migliorare le funzioni cognitive ma, quando esso viene meno, i progressi ottenuti si perdono.

Per prevenire l’intensa riattivazione della malattia, un gruppo di specialisti statunitensi ha confrontato due modi di interruzione della cura con natalizumab, una che prevedeva il passaggio immediato ad un altro farmaco e un’altra che è consistita in una riduzione progressiva della terapia con natalizumab con ulteriori due somministrazioni a 6 e 8 settimane, prima di passare ad altri prodotti. Nei 28 malati nei quali c’era stato il passaggio immediato da una cura all’altra si sono rilevate più recidive della malattia e un maggior numero di lesioni evidenziabili con la risonanza magnetica, rispetto agli 8 che invece sono passati più progressivamente da natalizumab ad altra molecola. Gli autori hanno concluso che quest’ultimo protocollo può avere effetti positivi sul decorso della malattia dopo la cessazione del natalizumab. Altre ricerche hanno dimostrato che vari farmaci per la sclerosi multipla somministrati per via orale, come fingolimod, dimetilfumarato e teriflunomide, possono essere impiegati per evitare o ridurre la ripresa della malattia dopo l’interruzione del natalizumab. Allo stesso scopo è stato provato un farmaco, denominato ciclofosfamide, comunemente usato nella cura dei tumori, ma già sperimentato in passato nella sclerosi multipla. Sempre riguardo alla prevenzione della riaccensione della malattia, un gruppo di specialisti italiani ha valutato se la gravidanza, che notoriamente ha un effetto di miglioramento del corso della sclerosi multipla, influenzava il suo andamento dopo la sospensione del natalizumab. I dati relativi a 32 casi di gravidanza seguiti in 13 centri italiani sono stati raccolti fra il 2010 e il 2013. I soggetti sono stati considerati esposti alla terapia con natalizumab se il farmaco era stato sospeso meno di 10 settimane prima del concepimento. I dati ottenuti sono stati confrontati con quelli registrati in un’altra casistica che aveva ricevuto interferone beta. Nelle gravidanze presentatesi dopo la sospensione del natalizumab la frequenza di recidive della malattia è stata del 36%, significativamente più elevata di quella osservata nella casistica dell’interferone (13%). Le frequenze di aborto e di nascita prematura sono state invece simili. Amato e colleghi hanno concluso che la gravidanza non ha avuto effetti positivi sul decorso della sclerosi multipla in donne precedentemente trattate con natalizumab e hanno raccomandato di spiegare questi aspetti ai soggetti di sesso femminile con sclerosi multipla che necessitano di una cura efficace, ma desiderano ottenere una gravidanza.

Hersh e Cohen hanno riportato il caso di un maschio di 59 anni con sclerosi multipla recidivante remittente curato con natalizumab che ha sviluppato mal di testa, nausea e problemi mentali dopo due somministrazioni mensili. Ha anche mostrato un improvviso aumento della pressione del sangue. Gli esami eseguiti hanno evidenziato un’estesa emorragia nella parte anteriore del cervello, vale a dire la fuoriuscita di sangue con diffusione nel tessuto cerebrale. Nelle conclusioni, gli autori hanno ricordato che altri episodi simili sono stati già segnalati e raccomandano una particolare attenzione a segni e sintomi caratteristici delle emorragie cerebrali che si dovessero manifestare in persone con sclerosi multipla curate con natalizumab.

Tommaso Sacco

Fonti: AAN