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Aggiornamenti sui farmaci per la sclerosi multipla

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Aggiornamenti sui farmaci per la sclerosi multipla

Il secondo degli aggiornamenti sul congresso dell’Accademia Americana di Neurologia (American Academy of Neurology: AAN) è dedicato ai farmaci in sviluppo per la sclerosi multipla. Alcune sono molecole del tutto innovative e mai usate in precedenza in ricerca o in clinica, altre sono impiegate in altre malattie e, per le loro caratteristiche e per il loro meccanismo d’azione, vengono valutate ora nella sclerosi multipla. Prossimi aggiornamenti dal congresso dell’AAN riguarderanno i farmaci di prima e di seconda linea già usati nella pratica clinica della sclerosi multipla e le molecole impiegate per controllare i sintomi.

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I farmaci in sviluppo per la sclerosi multipla

I buoni risultati ottenuti con il fingolimod, il primo farmaco orale indicato nella sclerosi multipla, hanno stimolato la messa a punto di varie nuove molecole che ne ripropongono il meccanismo d’azione, con l’obiettivo di ottenere un migliore rapporto fra efficacia e sicurezza. Ricordiamo che il fingolimod è un immunosoppressore, vale a dire che sopprime la risposta immunitaria. Esso sviluppa il suo effetto bloccando recettori denominati S1P1 della sfingosina presenti sulla membrana dei linfociti, cellule del sistema immunitario. Il blocco di questi recettori inibisce l’uscita dei linfociti dai linfonodi e quindi il loro coinvolgimento nei meccanismi infiammatori tipici della sclerosi multipla. I recettori S1P1 non sono presenti solo sulla membrana dei linfociti, ma anche su quella delle cellule del cuore e di altre cellule. Negli studi clinici eseguiti con il fingolimod si sono osservati effetti collaterali cardiovascolari come bradicardia e blocco atrioventricolare, due tipi di alterazione del ritmo cardiaco, e lievi aumenti della pressione arteriosa. Per questo motivo il farmaco è stato introdotto in clinica con particolari raccomandazioni riguardanti la selezione dei soggetti da trattare e i controlli da eseguire durante la cura. In seguito le raccomandazioni sono state ribadite e i controlli intensificati. Per questo si sta lavorando allo sviluppo di farmaci simili al fingolimod, ma più efficaci e selettivi, per ridurre il rischio di effetti collaterali. Uno di questi è il siponimod. Si tratta di un modulatore dei recettori S1P1 e S1P5, riduce il passaggio dei linfociti nel sistema nervoso centrale (SNC) e sembra avere anche effetti diretti sul SNC. Al congresso dell’AAN sono stati presentati i risultati preliminari di una ricerca eseguita su 1530 persone con sclerosi multipla secondariamente progressiva nella quale sono state considerate variabili cliniche, di laboratorio e radiologiche per valutarne l’efficacia. La stessa molecola è stata studiata anche nella forma recidivante remittente di sclerosi multipla (Relapsing Remitting Multiple Sclerosis: RRMS). Dopo una prima ricerca eseguita per identificare la dose del farmaco con il miglior bilancio fra efficacia e sicurezza, si è prolungato il trattamento per altri 12 mesi allo scopo di avere conferme circa la tollerabilità. Gli effetti collaterali più frequenti sono stati: riduzione di numero dei linfociti (linfopenia), dolore alla parte superiore dell’addome, infiammazione di naso e faringe, infezioni delle vie respiratorie, alterazioni degli esami di laboratorio relativi al fegato e altri ancora. Sono stati riscontrati i seguenti effetti collaterali gravi: irrigidimento del timpano (otosclerosi), reazioni allergiche gravi, infiammazioni a reni e vie urinarie (pielonefriti), fratture delle ossa, tumori al collo e aborto. Non si sono invece osservate le alterazioni della frequenza del cuore quali quelle riscontrate con il fingolimod. Il ponesimod è definito agonista selettivo del recettore S1P1 e, nello studio clinico principale eseguito su una durata di 2 anni, ha ridotto in modo significativo, e con effetto proporzionale alla dose, l’attività infiammatoria della sclerosi multipla, quantificata con la risonanza magnetica (MRI), e la frequenza annuale di recidive. Al congresso dell’AAN sono stati presentati i risultati ottenuti proseguendo la somministrazione del farmaco nella maggior parte dei soggetti che avevano partecipato allo studio principale, fino ad un totale medio di 92 settimane di cura. Questa seconda fase di studio ha confermato l’andamento positivo della risposta al trattamento e gli effetti collaterali più frequenti sono stati: infiammazione di naso e faringe, mal di testa, difficoltà di respirazione e infezioni delle vie respiratorie. L’RPC1063 è un agonista selettivo dei recettori S1P1 e S1P5. Al congresso dell’AAN è stata presentata una ricerca eseguita su modelli animali. La molecola denominata ONO-4641 è un modulatore selettivo dei recettori S1P1 e S1P5 dei linfociti, anch’esso somministrato per via orale. Al congresso dell’AAN sono stati presentati due studi, uno che ha riguardato gli effetti della somministrazione del farmaco sulle cellule del sistema immunitario, l’altro è stata una valutazione preliminare della risposta alla cura con ONO-4641, in termini di lesioni riscontrate alla MRI. La prima ricerca ha dimostrato che la molecola modifica le popolazioni di cellule del sistema immunitario in maniera proporzionale alla dose somministrata. Le evidenze raccolte con la MRI dimostrano effetti positivi dell’ONO-4641 sulle lesioni indotte dalla sclerosi multipla e si correlano agli effetti che il farmaco induce sulle cellule del sistema immunitario.

L’alemtuzumab è un anticorpo monoclonale, vale a dire una molecola simile agli anticorpi prodotti dal sistema immunitario, ma sintetizzata per legarsi specificatamente con determinate strutture delle cellule. L’alemtuzumab agisce legandosi ad una proteina denominata CD52 localizzata sulla membrana dei linfociti maturi e di alcuni altri tipi di globuli bianchi, distruggendoli. Da tempo è in sviluppo nella sclerosi multipla e al congresso dell’AAN sono stati presentati i risultati di diversi studi sul farmaco. In due di essi alemtuzumab si è dimostrato efficace nel controllare la malattia in casi di RRMS nei quali si era verificata una recidiva mentre erano in cura con un farmaco di prima linea. Fra gli effetti collaterali: reazioni nel sito d’infusione, infezioni, infiammazioni autoimmunitarie della tiroide e alterazioni autoimmunitarie delle piastrine. Altri risultati, relativi a uno studio denominato CARE-MSII, hanno dimostrato un miglioramento della disabilità ed una riduzione della frequenza di recidive. Gli effetti collaterali registrati sono del tipo sopra riportato. In particolare, gli effetti collaterali a carico della tiroide e le infezioni sono stati oggetto di ulteriori analisi dedicate, nell’ambito dello studio CARE-MSII. La frequenza delle alterazioni della tiroide, con alemtuzumab è stata circa tre volte più frequente rispetto a quella registrata col farmaco di confronto. Secondo gli autori, l’applicazione di un’accurato programma di controlli e la diagnosi precoce delle alterazioni della tiroide può limitare le conseguenze del danno indotto dal farmaco. Un altro lavoro presentato sull’alemtuzumab ha riportato l’efficacia del farmaco in una casistica trattata per un totale di tre anni. Daclizumab HYP è un anticorpo monoclonale umanizzato, selettivo per il recettore della interleukina 2 (IL-2). L’interleukina 2 è un mediatore dell’infiammazione coinvolto nei meccanismi di danno della sclerosi multipla. Lo studio denominato SELECT ha dimostrato l’efficacia della molecola, confrontata con placebo, nel migliorare i sintomi della RRMS e frequenza e gravità delle recidive. Daclizumab HYP si è dimostrato efficace anche nel ridurre le lesioni rilevate alla MRI. Sono stati riportati anche dati relativi all’impiego di questa molecola per un totale di due anni e gli sperimentatori hanno sottolineato che, alla sospensione della terapia, non si è osservata una riaccensione particolarmente intensa dell’attività della malattia (definita anche “rimbalzo”), che, secondo alcuni autori, si potrebbe verificare quando si interrompe la somministrazione di alcuni soppressori del sistema immunitario.

Laquinimod è un immunosoppressore da tempo valutato nella sclerosi multipla, con risultati a volte contraddittori, e per il quale i meccanismi d’azione non sono stati del tutto chiariti. Al congresso dell’AAN, sono stati presentati i risultati dello studio ALLEGRO relativi alla disabilità, per un periodo di osservazione di 3 anni. Essi dimostrano un effetto positivo del farmaco, tanto più evidente se la sua somministrazione è iniziata precocemente.

Altri due studi interessanti hanno riguardato l’impiego, rispettivamente, della simvastatina e del colecalciferolo. La prima è una molecola indicata nel trattamento dell’aterosclerosi, il secondo è una forma di vitamina D. In uno studio denominato MS-STAT, 140 persone con sclerosi multipla secondariamente progressiva sono state trattate con simvastatina o placebo per due anni, valutando la riduzione di volume del cervello (atrofia cerebrale), diversi parametri di laboratorio e le evidenze raccolte con la MRI. Con simvastatina si è osservata una diminuzione significativa dell’atrofia cerebrale, rispetto al placebo. Anche alcune variabili secondarie di efficacia sono migliorate significativamente nel gruppo trattato con simvastatina. Il lavoro sul colecalciferolo ha riportato dati di tollerabilità, consistenti prevalentemente in effetti collaterali come: aumenti del calcio nel sangue, alterazioni della concentrazione di calcio nelle urine e problemi a stomaco ed intestino indotti dal farmaco in studio.

Tommaso Sacco

Fonti: Neurology