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Come si sviluppa il danno e perché la terapia deve essere tempestiva

Come si sviluppa il danno e perché la terapia deve essere tempestiva

La sclerosi multipla è una malattia neurodegenerativa demielinizzante, questo vuol dire che c’è un danno progressivo a carico delle strutture del sistema nervoso centrale e, da una certa fase in poi non è più recuperabile. Tradizionalmente, la sclerosi multipla è stata considerata una malattia della sostanza bianca del sistema nervoso centrale, cioè di cervello, cervelletto e midollo, perché la sostanza bianca contiene, in percentuale, una quantità maggiore di mielina. Tuttavia, un numero crescente di studi dimostra che anche la sostanza grigia subisce danni fin dalle fasi più precoci della malattia. La guaina mielinica è indispensabile perché gli impulsi viaggino lungo le fibre nervose alla velocità e nel modo corretti. L’attacco alla mielina da parte del sistema immunitario, dovuto principalmente all’azione di linfociti T dei tipi CD4+ e CD8+, all’alterazione della funzione della barriera ematoencefalica e al coinvolgimento dei linfociti B (vedi di seguito), provoca inizialmente danni parziali e temporanei alle fibre nervose. I fenomeni di riparazione possono compensare tali danni e, in questa fase, i sintomi possono essere lievi e di breve durata. Se la riparazione della copertura mielinica delle fibre nervose non è efficiente, i sintomi sono più intensi e, durante la remissione, non si ha un recupero completo, rispetto alla funzione persa o danneggiata nel corso della recidiva. Dal danno alla guaina mielinica può derivare la rottura della fibra nervosa, anche se, come riportato nella scheda seguente, non sempre le alterazioni cominciano con la perdita della guaina mielinica. Il danno provocato dalla sclerosi multipla si può “accumulare” recidiva dopo recidiva, e ciò provoca la progressione delle disabilità. L’obiettivo della somministrazione precoce, e da continuare a lungo termine, di DMD che limitino l’attività della malattia è quello di prevenire le recidive e di “spegnere” l’attività della malattia, per limitare l’accumulo del danno e la progressione della disabilità.

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La demielinizzazione viene sempre prima?

Meccanismi di autoimmunità sono all’origine dell’alterazione e della perdita della guaina mielinica e questo può indurre, a sua volta, danni agli assoni o la loro distruzione. Poiché gli assoni mettono in collegamento fra di loro le cellule del sistema nervoso centrale, la loro perdita limita o impedisce la trasmissione degli stimoli fra i neuroni. Illustrato così, il meccanismo dei danni tipici della sclerosi multipla sembra lineare, ma non spiega la variabilità con la quale si manifesta la sclerosi multipla. Alcuni quadri con i quali si presenta la malattia hanno suggerito l’ipotesi che, in alcuni casi, le alterazioni degli assoni precedano i danni a carico della mielina. A supporto di tale ipotesi, c’è il riscontro di alterazioni a carico dei mitocondri contenuti negli assoni, in una fase precedente al danneggiamento della guaina mielinica degli assoni stessi. Ciò contraddice il meccanismo più “classico” secondo cui prima ci sarebbe la demielinizzazione, che stimolerebbe la riparazione e, di conseguenza, la necessità di accrescere la produzione di energia negli assoni, che comporta un aumento di dimensione dei mitocondri.  Nel meccanismo di danno in cui l’aumento di dimensioni dei mitocondri precede la diemelinizzazione, si ritiene che sia l’accumulo di radicali liberi nel tessuto cerebrale a creare un sovraccarico di lavoro per i mitocondri. Questo limiterebbe la capacità di queste strutture a produrre energia e determinerebbe, come risultato, un’alterazione dei meccanismi di trasporto attraverso la membrana dell’assone, che sono indispensabili per il corretto funzionamento di quest’ultimo. Un ulteriore meccanismo di danno è stato proposto per giustificare le evidenze raccolte nelle forme molto acute e aggressive della sclerosi multipla. Perché anche in tali forme, la neurodegenerazione, cioè la distruzione di cellule e di strutture del sistema nervoso centrale, si verifica prima che si osservi nell’organismo l’attivazione di meccanismi autoimmunitari e il tutto accade troppo rapidamente per pensare a fenomeni di accumulo di radicali liberi. Nelle forme più evolutive della sclerosi multipla, cellule fagocitarie, come macrofagi e microglia, attaccherebbero neuroni e fibre nervose liberando citochine, come l’interleuchina 6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale alfa (tumor necrosis factor-α: TNFα). Questi mediatori danneggerebbero le strutture del sistema nervoso centrale e attirerebbero nel sistema nervoso centrale, e attiverebbero, i linfociti T mediante altre citochine come le interleuchine 1β, 12 e 23 (IL-1β, IL-12, and IL-23). Anche secondo questa teoria, i processi autoimmunitari verrebbero dopo i fenomeni iniziali di neurodegenerazione. Non esistono ad oggi evidenze sufficienti a confermare nella clinica questa teoria, basata soprattutto su ricerche su modelli animali.

La localizzazione mielocorticale

Uno studio pubblicato nel 2018 ha confermato che esiste una distribuzione specifica dei danni della sclerosi multipla che ha definito mielocorticale, in quanto le lesioni sono presenti solo nella corteccia cerebrale e del midollo spinale e non nella materia bianca del cervello. L’aspetto interessante di tale distribuzione del danno è che, mentre si sia ritenuto finora che la demielinizzazione a carico della materia bianca del cervello fosse causa della degenerazione dei neuroni, nella forma mielocorticale la densità media dei neuroni nella corteccia cerebrale è stata significativamente ridotta, rispetto a quella nonostante manchi la demielinizzazione a carico della materia bianca. Nei casi di sclerosi multipla tipica la densità media dei neuroni nella corteccia cerebrale è stata ridotta solo in uno strato, ma non negli altri due esaminati.

Un protagonista sempre più importante: il linfocita B

I ruoli dei linfociti B, in generale, sono tre: quello di attivare i linfociti T, presentando ad essi gli antigeni, quello di mantenere la memoria del contatto con un antigene e quello di evolvere in plasmacellule mature, cioè nelle cellule che producono gli anticorpi. Il primo meccanismo fa sì che queste cellule inneschino l’infiammazione. Il secondo permette al sistema immunitario di rispondere in modo più rapido ed efficace a un secondo contatto con un antigene già incontrato in precedenza. Il terzo meccanismo serve a rendere disponibili anticorpi che attacchino molecole e cellule considerate dannose. Molte evidenze confermano che i linfociti B ha un ruolo centrale anche nei processi di infiammazione e di danno che si determinano nella sclerosi multipla. Ad esempio, esse contribuiscono a creare bande oligo-clonali nel liquido cefalorachidiano del 95% dei malati. Il loro riscontro è considerato un indice della presenza di infiammazione. Infine, anticorpi e popolazioni di linfociti B sono stati individuati nelle lesioni indotte dalla malattia.

Altre ipotesi

Nel 2006 fu pubblicato un articolo intitolato “The Big Idea: iron-dependent inflammation in venous disease and proposed parallels in multiple sclerosis” (La grande Idea: un’infiammazione ferro-dipendente e parallelismi proposti nella sclerosi multipla) nel quale si ipotizzava che il meccanismo di partenza delle alterazioni caratteristiche della sclerosi multipla fosse dovuto a un accumulo di ferro nel sistema nervoso centrale. Questo, a sua volta, si suggeriva fosse provocato da un rallentamento o da un arresto (stasi) del flusso del sangue nel cervello, dovuto ad alterazioni e danni a carico delle vene che fanno defluire il sangue dal cervello. Tra l’altro, ipotesi simili erano state già proposte negli anni ’30 e negli anni ’60 nel XX secolo, per essere poi confutate. Dopo la pubblicazione del 2006, l’argomento è stato animatamente dibattuto fra i fautori di tale ipotesi e i ricercatori che andavano acquisendo evidenze che dimostravano l’infondatezza di tale ipotesi. Prima ancora che la fondatezza dell’ipotesi fosse confermata e nonostante le prime verifiche fornissero evidenze contrarie, ci furono anche Regioni italiane che offrirono ai malati la possibilità di essere sottoposti a interventi di angioplastica per la correzione delle stenosi delle vene. La risposta finale l’ha fornita lo stesso autore della pubblicazione del 2006 che, alla fine del 2017, ha pubblicato un altro articolo scrivendo, nelle conclusioni che “l’angioplastica venosa, pur essendo risultata sicura, è stata ampiamente inefficace e che, quindi, tale trattamento non può essere raccomandato nei malati di sclerosi multipla”. Con buona pace di chi, nel frattempo, vi si è sottoposto e di chi l’ha pagata.

Tommaso Sacco

Vedere anche nella sezione Perché e come si sviluppa il danno nella Sclerosi Multipla:

Bibliografia

  • JY Lee e coll. Axonal degeneration in multiple sclerosis: can we predict and prevent permanent disability? Lee et al. Acta Neuropathologica Communications 2014; 2:97: 2 of 16 http://www.actaneurocomms.org/content/2/1/97.
  • P Mulero e coll. Ocrelizumab: a new milestone in multiple sclerosis therapy. Ther Adv Neurol Disord 2018, Vol. 11: 1–6.
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