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Raccomandazioni sul passaggio da un trattamento all’altro

Raccomandazioni sul passaggio da un trattamento all’altro

La seconda parte delle Linee Guida dell’Accademia Americana della Neurologia è dedicata al passaggio da un trattamento all’altro, che si rende necessario quando la risposta alla cura in corso non è più reputata soddisfacente.

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Nel razionale alla raccomandazione 1 di questa sezione, si spiega che l’attività infiammatoria della malattia, valutata sulla base delle recidive dei sintomi o delle lesioni individuate con la risonanza magnetica, può portare a un peggioramento delle funzioni fisiche e di quelle cognitive. Si aggiunge che, la disponibilità di diversi DMDs, in grado di prevenire le recidive cliniche e quelle individuate con tecniche per immagini, fa sì che il medico e la persona con sclerosi multipla possano valutare l’opportunità di cambiare cura. La definizione esatta dell’inadeguatezza della risposta a un DMD non è facile perché, da una parte è importante fare riferimento alle recidive, ma dall’altra è noto che l’attività della malattia progredisce, anche quando non dà segni di sé. Il numero degli episodi clinici o delle nuove lesioni individuate con la risonanza magnetica nei dodici mesi precedenti a un controllo è uno dei criteri a cui fanno riferimento gli specialisti. D’altra parte, gli autori delle Linee Guida ricordano che molti DMDs impiegano tempi diversi per cominciare a sviluppare il loro effetto terapeutico. Ciò significa che, recidive che si presentino dopo aver iniziato l’assunzione di un determinato farmaco, possono dipendere dal fatto che tale farmaco non ha ancora raggiunto il livello di efficacia desiderato e non da una mancanza di efficacia. Di conseguenza, molti specialisti eseguono una risonanza magnetica fra i 3 e i 6 mesi dopo avere iniziato a somministrare un DMD, quando ancora il DMD non ha sviluppato tutto il suo potenziale di effetto, per avere un nuovo riscontro “di base”. In questo modo, dai controlli successivi si capirà meglio se l’efficacia ottenuta è quella attesa. L’intervallo di tempo per programmare i controlli non è uguale per tutti i casi e va adattato alla frequenza delle recidive registrata prima dell’inizio della terapia e all’effetto previsto per il farmaco.

Raccomandazione 1a: i clinici dovrebbero controllare l’attività della malattia, con la risonanza magnetica, fin all’inizio della cura, per individuare le nuove lesioni e informare, su questo aspetto, le persone in trattamento, per poi prendere le opportune decisioni.

Raccomandazione 1b: i clinici dovrebbero tenere conto del fatto che recidive o nuove lesioni, individuate con la risonanza magnetica, si possono presentare dopo l’inizio dell’assunzione di un DMD e prima che esso diventi efficace nelle persone con sclerosi multipla.

Raccomandazione 1c: se, nell’anno precedente, si sono presentate una o più recidive o due e più nuove lesioni, sicuramente nuove, individuate con la risonanza magnetica o se una specifica valutazione ha dimostrato un peggioramento della disabilità, i clinici dovrebbero discutere il passaggio dal DMD che hanno assunto a un altro, nelle persone con sclerosi multipla che hanno assunto il primo DMD per un periodo di tempo sufficientemente lungo da permettere al farmaco di sviluppare pienamente il suo effetto e che lo hanno assunto secondo la prescrizione ricevuta.

Nessuno dei DMD oggi disponibili ha un’efficacia assoluta nei confronti delle recidive e dell’attività della malattia individuata con la risonanza magnetica. In alcune persone con sclerosi multipla, durante l’assunzione di un DMD, si può presentare un “cambio di passo”, della malattia in senso negativo. Succede, cioè, che dopo un periodo in cui l’attività della malattia è stata relativamente bassa, si presentano recidive frequenti e intensa attività rilevabile alla risonanza magnetica. Questo quadro viene definito in inglese “breakthrough” e questo termine è entrato nella terminologia corrente dei medici. Quando c’è un breakthrough della sclerosi multipla, può essere vantaggioso provare un farmaco con efficacia o meccanismo d’azione diversi. Sebbene non tutti gli scenari clinici che si presentano nella pratica quotidiana siano assimilabili ai quadri che si affrontano negli studi clinici, le attuali evidenze indicano che alemtuzumab, natalizumab, fingolimod e ocrelizumab hanno un’efficacia maggiore dei DMDs iniettabili disponibili precedentemente. Tollerabilità e disponibilità a seguire le cure come prescritte, sono ulteriori fattori da considerare nel decidere il passaggio a un’altra cura. Il giudizio del medico e le preferenze del malato sono tutti fattori critici nella decisione di cambiare.

Raccomandazione 2: i clinici dovrebbero valutare il grado di attività della malattia, l’aderenza alle cure, il profilo di effetti indesiderati del farmaco e il suo meccanismo d’azione, nel decidere il passaggio a un altro DMD, nelle persone con sclerosi multipla, che abbiano mostrato evidenze di un incremento dell’attività della malattia mentre assumevano un farmaco.

Data l’attuale disponibilità di diversi DMDs, il passaggio da un farmaco all’altro può essere appropriato nelle persone con sclerosi multipla che presentano effetti indesiderati o complicanze con il DMD che stanno assumendo. L’aderenza a farmaci somministrati per iniezione può essere incompleta, per problemi fisici o psicologici.

Raccomandazione 3: i clinici dovrebbero discutere, con le persone con sclerosi multipla che riferiscano un disagio intollerabile nei confronti delle iniezioni o nei soggetti che riportino di essere stanchi di usare prodotti iniettabili, il passaggio a un prodotto non assunto per iniezione o a uno iniettato con minore frequenza.   

Come razionale delle raccomandazioni 4a e 4b, gli autori delle Linee Guida ricordano che l’aderenza a un trattamento con un DMD può essere limitata dagli effetti indesiderati e che tutti i DMDs provocano effetti indesiderati frequenti, che possono ridurre l’aderenza.

Raccomandazione 4a: i clinici dovrebbero chiedere, alle persone in cura con un DMD, se si sono presentati effetti indesiderati e dovrebbero gestirli in maniera appropriata.

Raccomandazione 4b: i clinici dovrebbero discutere, con i malati nei quali gli effetti indesiderati riducono l’aderenza alla cura, la possibilità di passare a un altro DMD.

Nell’introduzione alle raccomandazioni 5a e 5b, si segnala che il protarsi nel tempo di alterazioni degli esami di laboratorio, come quelli indicativi della funzione del fegato o del numero dei globuli bianchi, dovrebbe spingere a considerare tempestivamente il passaggio a un altro DMD.

Raccomandazione 5a: i clinici dovrebbero verificare, nel tempo, la presenza di alterazioni di esami di laboratorio specifici per rilevare eventuali effetti indesiderati provocati dal DMD che è stato prescritto, facendo riferimento alla scheda tecnica del prodotto.

Raccomandazione 5b: i clinici dovrebbero discutere, con il malato, il passaggio a un altro DMD o la riduzione di dose o frequenza del DMD che stanno assumendo (quando disponibile, per esempio per interferoni, teriflunomide, azatioprina), se persistono nel tempo alterazioni degli esami di laboratorio.

Le raccomandazioni 6a e 6b sono dedicate alla modificazione della cura in rapporto al rischio di sviluppare la leucoencefalopatia multifocale progressiva (in inglese Progressive Multifocal Leuocencephalopathy: PML). Il rischio di sviluppare una PML è stimato per il natalizumab, complessivamente, in 4 casi su 1000. D’altra parte la presenza di elevate concentrazioni di anticorpi diretti contro il virus JC la lunga durata dell’assunzione e pregressi trattamenti con immunosoppressori aumentano ulteriormente il rischio di sviluppare la PML in corso di trattamento con natalizumab. Dati recenti hanno indicato che il rischio di sviluppare una PML è basso se l’indice riferito agli anticorpi anti-JCV è di 0.9 o meno, mentre aumenta nei soggetti trattati con natalizumab per più di due anni, che hanno valori dell’indice superiori a 1.5. Sono stati riportati rari casi di PML in malati che assumevano fingolimod o dimetilfumarato, oppure che erano in trattamento con rituximab per malattie diverse dalla sclerosi multipla, presentando anche una negatività per la presenza del virus dell’AIDS. Esiste un rischio potenziale di sviluppare PML in corso di trattamento con ocrelizumab, in particolare se, in precedenza, sono stati somministrati farmaci immunosoppressori. Ciò è dovuto alla sua somiglianza con altre molecole rivolte contro l’anticorpo CD20.

Raccomandazione 6a: i clinici dovrebbero condividere le informazioni sul rischio di sviluppare la PML con i malati che assumono natalizumab, fingolimod, rituximab, ocrelizumab e dimetilfumarato.

Raccomandazione 6b: i clinici dovrebbero discutere, con i malati di sclerosi multipla che assumono natalizumab e che sono o sono diventati positivi per l’anticorpo anti-JCV, il passaggio a un DMD con un minore rischio di determinare la PML, soprattutto se, durante la cura, si rileva un valore superiore a 0.9 dell’indice riferito alla presenza del virus.

Le terapie immunosoppressive possono aumentare il rischio di infezioni definite opportunistiche e di tumori, specialmente quando somministrate per lungo tempo. La dimensione del rischio a volte non è stata definita per i trattamenti più nuovi. In corso di assunzione di fingolimod sono state riportate infezioni provocate da un batterio denominato criptococco. Sia con il fingolimod che con il natalizumab, si sono registrate infezioni dovute a virus della famiglia dell’Herpes Virus. Di recente, nel foglietto illustrativo del fingolimod, è stata aggiunta la segnalazione di un potenziale aumento del rischio di sviluppare un tumore della pelle denominato carcinoma delle cellule basali o basalioma.

Raccomandazione 7a: i clinici dovrebbero spiegare che i nuovi DMD, che sono privi di dati di sicurezza a lungo termine, hanno un rischio non ben determinato di provocare tumori e infezioni nei malati di sclerosi multipla che li assumono.

Raccomandazione 7b: se un malato di sclerosi multipla presenta un tumore mentre sta assumendo un DMD, il clinico dovrebbe tempestivamente condividere l’eventuale passaggio a un altro DMD, in particolare nei casi in cui il prodotto che stava assumendo è uno dei seguenti: azatioprina o metotrexato o micofenolato o ciclofosfamide o fingolimod, teriflunomide o alemtuzumab o dimetilfumarato.

Raccomandazione 7c: le persone con sclerosi multipla che presentano un’infezione grave, potenzialmente correlata con il DMD che stanno assumendo, dovrebbero passare a un altro DMD (questo non riguarda la gestione della PML nei soggetti con sclerosi multipla che assumono un DMD).

Il razionale delle raccomandazioni 8a e 8b fa riferimento alla possibilità che il sistema immunitario può produrre anticorpi diretti contro il natalizumab e questo meccanismo è stato associato anche a reazioni allergiche. Questi anticorpi possono ridurre l’efficacia del farmaco, soprattutto se sono persistenti.

Raccomandazione 8a: i clinici dovrebbero verificare la presenza degli anticorpi anti-natalizumab nelle persone con sclerosi multipla che hanno presentato reazioni al momento dell’infusione, prima delle somministrazioni successive. Lo stesso andrebbe fatto nei malati che presentano un breakthrough, cioè una ripresa dell’attività della sclerosi multipla dopo che, con il natalizumab, essa si era ridotta o era scomparsa.

Raccomandazione 8b: i clinici dovrebbero cambiare il DMD nei malati di sclerosi multipla che assumono natalizumab e hanno anticorpi rivolti contro il farmaco, persistenti nel tempo.

Le persone con sclerosi multipla che assumono natalizumab possono interrompere questa cura per paura del rischio di sviluppare la leucoencefalopatia multifocale progressiva o perché hanno pianificato una gravidanza. L’interruzione del natalizumab aumenta il rischio di attività della malattia riscontrabile con la risonanza magnetica e di recidive cliniche, nei sei mesi successivi all’abbandono della cura. Alcuni malati possono avere un incremento dell’attività della malattia che supera il livello di attività registrato prima di iniziare ad assumere il natalizumab. Le evidenze relative a valutazioni di altri DMDs da somministrare dopo la sospensione del natalizumab sono limitate. Si è osservato che, iniziando una terapia con fingolimod da 8 a 12 settimane dopo l’interruzione del natalizumab, si riduce il numero di lesioni rilevate con la risonanza magnetica, rispetto a quello che si osserva iniziando il fingolimod dopo 16 settimane. Inoltre, iniziando il fingolimod dopo 8-12 settimane, invece che dopo 16 dalla fine della terapia con natalizumab, aumenta la percentuale di soggetti che non va incontro a recidive. Anche se non sono stati eseguiti studi clinici controllati su questa procedura, analisi retrospettive su archivi di dati di malati nei quali si è passati dalla somministrazione del natalizumab a quella del rituximab, hanno dimostrato che le frequenze di recidive dell’attività della malattia, cliniche o radiologiche, sono più basse rispetto a quelle ottenute passando da natalizumab a fingolimod.

Raccomandazione 9a: gli specialisti devono spiegare, ai malati di sclerosi multipla che stanno considerando se interrompere l’assunzione di natalizumab, che c’è un rischio di aumento delle recidive o di una ripresa dell’attività evidenziabile con la risonanza magnetica entro 6 mesi dalla sospensione del farmaco.

Raccomandazione 9b: i medici e le persone con sclerosi multipla che scelgono di passare dal natalizumab al fingolimod, dovrebbero iniziare ad assumere questo farmaco entro 8-12 settimane dall’interruzione del natalizumab, per ridurre la ripresa dell’attività della malattia. Questo vale se l’interruzione del natalizumab è avvenuta per ragioni diverse da un concepimento o dalla pianificazione di una gravidanza. Se questo è il motivo, vanno valutate altre soluzioni.

Il rischio di recidive della sclerosi multipla si riduce durante la gravidanza e aumenta nel periodo dopo il parto. L’assunzione di DMDs in corso di gravidanza può esporre il feto a rischi potenziali di vario livello, che variano da malformazioni gravi a nessun rischio maggiore di malformazioni. Non si conoscono i rischi relativi alla salute del neonato in termini di: infezioni, risposte alle vaccinazioni, asma e modificazioni delle funzioni cognitive. I farmaci approvati dalla Food and Drug Administration hanno ricevuto raccomandazioni diverse dalla FDA relativamente alla gravidanza. Si va da quella del glatiramer acetato (“le persone con sclerosi multipla che hanno una gravidanza o progettano di averla, durante l’assunzione di glaritamer acetato, devono essere istruite a informare il loro medico o le donne in età fertile dovrebbero essere avvertite di evitare il concepimento”) a quella della teriflunomide (“il farmaco deve essere evitato durante la gravidanza”). Ogni DMD ha una specifica raccomandazione sui rischi associati alla gravidanza, che è riportata nel foglietto illustrativo. Discutere i rischi potenziali e le strategie per minimizzarli fa parte di una buona gestione clinica dei malati di sclerosi multipla. La maggioranza dei dati di sicurezza riguardanti l’assunzione di DMDs in gravidanza è stata ricavata da esposizioni accidentali ai farmaci nei primi mesi di gravidanza. Sono poche le informazioni relative all’esposizione ai DMDs nel secondo e nel terzo trimestre.

Raccomandazione 10a: gli specialisti dovrebbero raccomandare alle donne di interrompere l’assunzione del DMD prima del concepimento in caso di gravidanze programmate, a meno che il rischio attribuibile all’attività della sclerosi multipla in corso di gravidanza non superi il rischio dovuto all’assunzione del DMD durante la gravidanza.

Raccomandazione 10b: i clinici dovrebbero interrompere i DMDs durante la gravidanza se l’esposizione ai prodotti è accidentale a meno che il rischio attribuibile all’attività della sclerosi multipla in corso di gravidanza non superi il rischio dovuto all’assunzione del DMD durante la gravidanza.

Raccomandazione 10c: gli specialisti non dovrebbero iniziare la somministrazione di DMDs durante la gravidanza, a meno che il rischio attribuibile all’attività della sclerosi multipla in corso di gravidanza non superi il rischio dovuto all’assunzione del DMD durante la gravidanza.

Altre Raccomandazioni:

Tommaso Sacco

Fonte: Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis; Neurology, 2018;90:777-788

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