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Raccomandazioni su come interrompere la terapia nella sclerosi multipla

Raccomandazioni su come interrompere la terapia nella sclerosi multipla

La terza parte delle Linee Guida dell’Accademia Americana della Neurologia contiene raccomandazioni su come gestire l’interruzione della cura.

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Nel razionale alle raccomandazioni 1a e 1b si riporta che nessuno studio clinico controllato ha valutato espressamente come, quando o perché interrompere la somministrazione di un farmaco modificante la terapia (DMD) in una persona con sclerosi multipla recidivante remittente, che non mostri un’evidenza di recidive o progressione della disabilità e che abbia un quadro stabile rilevabile alla risonanza magnetica. La storia naturale della SMRR non curata è caratterizzata da recidive e accumulo della disabilità. Alcuni studi che hanno avuto una durata sufficientemente lunga, hanno osservato che la maggior parte degli individui con SMRR finisce per sviluppare una forma secondariamente progressiva. D’altra parte, l’andamento della malattia varia molto da un soggetto all’altro. Persone con sclerosi multipla, che mostrano un quadro stabile in corso di terapia con DMDs, possono porsi il dubbio della necessità di continuare ad assumerli. Se un malato di sclerosi multipla in cura con DMDs interrompe la terapia ci potrà essere una progressione subclinica della malattia o compariranno recidive e ciò comporta la necessità di riprendere la cura. Uno studio clinico ha valutato 175 soggetti che avevano assunto natalizumab e non avevano avuto recidive per un anno né presentavano lesioni rilevabili alla risonanza magnetica amplificate con il gadolinio. Essi sono stati suddivisi in tre gruppi, uno dei quali ha continuato ad assumere il natalizumab, un altro è passato al placebo e un altro ancora ha ricevuto altre cure. Dopo 24 settimane, la frequenza delle recidive è stata del 4% nei soggetti che hanno continuato con il natalizumab e del 15-29% in quelli degli altri due gruppi. I risultati di uno studio osservazionale, che ha confrontato l’andamento della malattia in persone che interrompevano o meno un DMD dopo che per 5 anni non avevano presentato recidive, hanno indicato una probabilità di comparsa di recidive simile nei due gruppi, ma nei soggetti che hanno interrotto il DMD c’è stata una maggiore progressione della disabilità. L’età più giovane e valori più bassi di EDSS sono fattori che si sono associati in maniera significativa a una frequenza più elevata di recidive, cliniche o rilevabili alla risonanza magnetica, dopo l’interruzione del trattamento. I malati di sclerosi multipla in cura con DMDs che non mostrano evidenza di attività della malattia possono beneficiare del trattamento che ricevono, in termini di soppressione della patologia. Non esistono marcatori biologici dell’efficacia della cura che servano da riferimento nel prendere decisioni circa la sua interruzione.

Raccomandazione 1a: ai malati di sclerosi multipla recidivante remittente che restano stabili in cura con un DMD e vogliono interrompere il trattamento, i clinici dovrebbero spiegare che c’è la necessità di eseguire controlli e rivalutazioni periodiche della decisione di interrompere la cura.

Raccomandazione 1b: gli specialisti dovrebbero convincere i soggetti stabili (cioè senza recidive, senza progressione della disabilità e senza nuove lesioni rilevabili alla risonanza magnetica) durante il trattamento con DMD a continuare la cura che assumono, a meno che malato e medico non decidano che sia giustificato un tentativo di interruzione della terapia.

Nel razionale alle raccomandazioni 2a e 2b si segnala che i soggetti con sclerosi multipla secondariamente progressiva che hanno recidive o nuove lesioni rilevabili alla risonanza magnetica beneficiano dell’assunzione di un DMD. Nelle persone con SMSP che camminano con o senza assistenza, l’interferone beta riduce il rischio di recidive, ma non ritarda la progressione della disabilità misurata con l’EDSS, variabile influenzata dalla capacità dell’individuo di camminare. Non esistono studi clinici controllati che abbiano valutato espressamente gli effetti dell’interruzione della cura con DMDs nei soggetti con SMSP. Gli studi non hanno verificato i benefici dei DMD, nelle persone con SMSP che non camminano, su altri aspetti della malattia come la vista, le funzioni cognitive e la funzione degli arti superiori. Le recidive sono associate a una progressione più rapida della disabilità nella SMSP, ma tendono a verificarsi nei soggetti di età più giovane (meno di 55 anni) e più precocemente nel corso della malattia. Nelle persone con SMSP, con o senza recidive da almeno due anni al momento della sospensione della cura, valori di EDSS maggiori o uguali a 6 si sono associati a un rischio di recidive o di attività di malattia, rilevabile con la risonanza magnetica, più basso del 50%, dopo la sospensione del trattamento. I benefici della cura dovrebbero superare i rischi. L’uso di cure non efficaci costituisce un rischio per il malato, per la Società e per il Sistema Sanitario.

Raccomandazione 2a: i clinici dovrebbero verificare la probabilità di comparsa futura di recidive, nei soggetti con SMSP, tenendo in considerazione: età, durata della malattia, andamento storico delle recidive e attività di malattia rilevabile con la risonanza magnetica (ad esempio: frequenza, gravità, tempo intercorso dall’ultima recidiva o dal più recente riscontro di una lesione amplificata dal gadolinio).

Raccomandazione 2b: gli specialisti dovrebbero consigliare l’interruzione dell’assunzione del DMD alle persone con SMSP che non hanno recidive o nuove lesioni amplificate dal gadolinio e non sono state in grado ci camminare (EDSS³7) per almeno due anni.

Il razionale dell’ultima raccomandazione dedicata alle modalità di interruzione della terapia della sclerosi multipla riguarda la Sindrome Clinicamente Isolata. Vari DMDs hanno dimostrato di ritardare la progressione da questa condizione alla sclerosi multipla clinicamente confermata. D’altra parte, alcune persone con la Sindrome Clinicamente Isolata (CIS) non avranno mai la sclerosi multipla. In particolare, si è osservato che i soggetti giovani con la CIS hanno un rischio maggiore di sviluppare una forma recidivante remittente di sclerosi multipla, ma si può anche presentare il caso di soggetti che hanno ricevuto una diagnosi di CIS, sono in trattamento con un DMD e non presentano alcun segno di attività della malattia. In queste persone si può porre il dubbio se continuare la terapia a tempo indefinito. Tuttora mancano conoscenze conclusive riguardo all’effetto dell’interruzione del trattamento in casi come questi. Deve essere parte di una buona pratica clinica un’approfondita discussione con le persone che si trovano in questa situazione, spiegando loro quali siano, sia i rischi relativi alla continuazione della terapia sia quelli associati all’interruzione della stessa.

Raccomandazione 3: i clinici dovrebbero rivedere i rischi associati al proseguimento dell’assunzione di un DMD, rispetto a quelli attribuibili alla sua interruzione nelle persone con la CIS e in trattamento che non abbiano ricevuto una diagnosi di sclerosi multipla clinicamente confermata.

Con questa raccomandazione si conclude la serie delle indicazioni riportate nelle Linee Guida sulla gestione del trattamento della sclerosi multipla. Gli autori hanno precisato che il documento riflette la complessità del percorso che porta a prendere decisioni riguardo all’inizio, al cambiamento e all’interruzione dell’assunzione di un DMD. Nel formulare le raccomandazioni, gli estensori si sono sforzati di dare alle stesse un’impronta fortemente centrata sulle esigenze dei malati e, per questo, hanno inserito indicazioni circa un’attenta valutazione della disponibilità ad iniziare o a modificare la cura, dell’aderenza al trattamento e di altri fattori specifici di ciascun individuo. Sono stati presi in considerazione sia i farmaci approvati dalla Food and Drug Administration, che quelli impiegati fuori indicazione. I metodi applicati nell’analisi di tutte le variabili rilevanti per la scelta della cura sono stati i più trasparenti e aperti possibile. Rae-Grant e colleghi ammettono che un documento di Linee Guida tanto complesso necessariamente non può soddisfare tutti e aggiungono che il campo della sclerosi multipla ha un’evoluzione talmente rapida, che tutte le raccomandazioni formulate oggi dovranno essere rianalizzate, in un prossimo futuro, alla luce di nuove evidenze. Uno dei problemi maggiori incontrati nella formulazione di indicazioni sulla gestione dei farmaci è quello di tradurre le evidenze raccolte negli studi clinici randomizzati in soluzioni applicabili alle casistiche gestite nella pratica clinica quotidiana.

Il documento delle Linee Guida si chiude con una serie di suggerimenti per studi futuri che possano fornire nuovi elementi per l’aggiornamento delle Linee Guida stesse. Ad esempio, si sottolinea che dovrebbero essere considerati criteri di efficacia rilevanti per i clinici e per i malati, oltre a quelli abituali impiegati negli studi clinici. Sarebbe utile avere i risultati di confronti diretti fra farmaci ai quali si attribuisce efficacia paragonabile. Mancano dati su casistiche sufficientemente ampie circa l’effetto dei DMDs nelle forme di sclerosi multipla secondariamente progressiva che determinino problemi alla deambulazione e lo stesso si può dire sugli approcci che prevedono l’avvio del trattamento con farmaci ad elevata potenza rispetto a quelli comunemente usati a questo scopo. Questo vale sia per la terapia delle forme recidivanti remittenti che per la gestione della CIS. È necessario raccogliere evidenze anche sul reale vantaggio che può derivare dal passaggio da un DMD all’altro, rispetto alla continuazione dell’assunzione dello stesso prodotto. Resta pressochè inesplorato il trattamento delle donne in gravidanza e mancano informazioni adeguate circa l’effetto dell’interruzione della cura nei casi in cui questa opzione sia valida.

Altre Raccomandazioni:

Tommaso Sacco

Fonte: Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis; Neurology, 2018;90:777-788

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