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La scoperta degli interferoni

Come si è riferito nella quinta puntata di questa breve storia della sclerosi multipla, fra gli anni ‘50 e gli anni ’80, vi sono stati effettivi progressi nella definizione della diagnosi e della gravità della malattia e anche nella gestione delle sue fasi acute, mentre quello che continuava a mancare era un trattamento che modificasse la sua evoluzione. Si può immaginare la frustrazione dei medici, che non avevano strumenti per fermare l’evoluzione della sclerosi multipla, e l’angoscia dei malati che potevano solo veder peggiorare i sintomi e la disabilità che essa provocava.

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Proprio in quegli anni, però, si stava sviluppando una linea di ricerca che avrebbe portato a uno dei più grandi progressi nella storia della sclerosi multipla. Infatti, negli anni ’50 due gruppi di ricercatori, quello di Issacs e Lindemann e quello di Negano e Kojima scoprirono delle molecole che “interferivano” con i meccanismi dell’infezione virale. Esse furono isolate da tessuti coltivati in laboratorio nei quali era stata provocata un’infezione aggiungendovi i virus. Proprio per questo primo effetto osservato, le molecole furono denominate interferoni.

Negli anni ’60 un’ulteriore interessante evidenza consistette nell’individuazione dell’interferone nel sangue di soggetti colpiti da infezione virale e, in seguito, si osservò che queste molecole non avevano solo un’attività di contrasto delle infezioni di questo tipo, ma interferivano con la replicazione di alcune cellule e, soprattutto, sviluppavano effetti di regolazione del sistema immunitario.

Nella quarta puntata si è parlato dei farmaci impiegati per sopprimere la funzione di questo sistema e gli stessi steroidi erano stati usati nel breve termine per ridurne l’attività, ma un approccio di regolazione o modulazione del sistema immunitario per modificare l’evoluzione della malattia era una importante novità. Infatti, se è vero che la funzione di questo sistema è quella di difendere l’organismo da infezioni e altri agenti dannosi, è evidente come una soppressione della sua funzione esponga a rischi. Modulandone l’attività, vale a dire intervenendo selettivamente su alcuni meccanismi che sono causa di malattia, ma lasciando che altri si sviluppino normalmente, si potevano evitare alcuni effetti indesiderati che avevano gli immuno-soppressori.

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Progredendo nella conoscenza degli interferoni, se ne individuarono tre tipi denominati in base alle cellule che li avevano prodotti nelle prime osservazioni: l’interferone dei leucociti (globuli bianchi), l’interferone dei fibroblasti (le cellule che producono il collagene) e l’interferone immunitario. Studiando la struttura di queste molecole, ci si rese conto che le prime due condividevano molte caratteristiche e per questo furono classificate insieme come interferoni di tipo 1, mentre la terza fu definita interferone di tipo 2.

Più tardi l’interferone di tipo 1 fu di nuovo suddiviso un due sotto-tipi: 1α (alfa) e 1β (beta), mentre l’interferone di tipo 2 fu riclassificato come interferone γ (gamma). La ricerca sugli interferoni che iniziò in quegli anni si può dire che non si sia più fermata, proseguendo anche oggi (leggi le nostre news), a testimoniare l’importanza di questi composti. Si è già citato l’effetto di controllo della replicazione, sia delle cellule normali che di quelle che hanno subito trasformazioni, ma, fra i primi meccanismi d’azione rilevati, c’era anche quello di regolare la differenziazione di un tipo di cellula in un altro. In particolare per quanto riguarda la modulazione del sistema immunitario, l’interferone ha dimostrato di stimolare l’attività di linfociti denominati “natural killer” e dei macrofagi.

Un’altra linea di ricerca che si sviluppò negli stessi decenni fu quella che portò allo sviluppo del glatiramer acetato. Michael Sela, Ruth Arnon e Debora Tietelbaum negli anni ’60 iniziarono a studiare molecole, chiamate copolimeri, che dovevano servire a provocare, in esperimenti di laboratorio, un’infiammazione simile a quella della sclerosi multipla. Questi ricercatori furono sorpresi dall’evidenza che alcuni polimeri non provocavano infiammazione, ma anzi la riducevano. Da queste prime osservazioni, si arrivò all’introduzione in clinica di un farmaco per la sclerosi multipla, appunto il glatiramer acetato.

Per le sue specifiche caratteristiche, gli interferoni furono valutati in varie aree cliniche e arrivarono alla cura della sclerosi multipla solo in seguito. A suggerirne l’impiego, all’inizio, fu più l’intenzione di contrastare un’infezione virale che molti ritenevano fosse all’origine della sclerosi multipla, che non quello di modulare i meccanismi della risposta immunitaria. La necessità di disporre di quantità sempre di maggiori interferone, per alimentare le numerose linee di ricerca avviate e per cominciare a trattare le malattie nelle quali si era dimostrato efficace, spinse a sviluppare procedure per produrlo a livello industriale in quantità significative.

Fra i primi studi clinici che provarono l’efficcacia dell’interferone nella sclerosi multipla, ci fu quello di Lawrence Jacobs che usò la molecola prodotta con colture di tessuti ottenuti dalla pelle del prepuzio di neonati circoncisi. Nella sua prima valutazione, somministrò interferone nel liquido cefalorachidiano con una metodica definita iniezione intratecale. Nonostante i malati trattati fossero stati solo 10, si osservò una riduzione significativa delle recidive e della gravità della malattia. In seguito, lo stesso Jacobs proseguì la somministrazione intratecale, una volta alla settimana per quattro settimane, e poi una volta al mese per cinque mesi. La frequenza delle recidive passò da 1.79 a 0.76 all’anno nei soggetti trattati, rispetto a una variazione da 1.98 a 1.48 all’anno nel gruppo di confronto che aveva ricevuto placebo. A fronte dell’efficacia si osservarono effetti collaterali, associati alla via di somministrazione, come sindromi simil-influenzali e gravi e lievi forme di infiammazione delle meningi, le membrane che avvolgono le strutture del sistema nervoso centrale. Quest’ultimo effetto era conseguenza evidente del tipo di somministrazione, mentre la sindrome simil-influenzale consiste in un insieme di sintomi tipici dell’influenza, come febbre e brividi, ma che sono provocati dalla somministrazione del farmaco. A questa prima esperienza seguirono numerose altre valutazioni, che ebbero l’obiettivo principale di trovare una soluzione più pratica e maneggevole per somministrare il farmaco. Si provò anche a usare l’interferone gamma, ma si scoprì che questo tipo di molecola non solo non aveva effetti curativi, ma anzi aumentava la frequenza delle recidive.

Nel frattempo si erano fatti importanti progressi nella messa a punto di procedure in grado di produrre l’interferone con la tecnica del DNA ricombinante. Questa tecnica consiste nel modificare il DNA di batteri o di cellule in maniera che questi producano molecole da utilizzare per scopi curativi. L’applicazione della tecnica del DNA ricombinate fu determinante per ampliare la disponibilità dell’interferone per il trattamento della sclerosi multipla e di varie altre malattie, garantendo un adeguato livello di sicurezza.

Oltre alle ricerche di laboratorio, che avevano lo scopo di definirne i meccanismi d’azione, l’interferone nella sclerosi multipla, l’interferone è stato studiato con ricerche cliniche che, anch’esse, hanno contribuito a fare la storia di questa malattia. Alcune di esse, tra l’altro, sono state prolungate per verificare l’effetto della cura con interferone a lungo termine e ad oggi hanno superato la durata di 20 anni. Elencare tutti questi studi e riportarne tutti i risultati esula dagli obiettivi di questa breve storia della sclerosi multipla. Nell’insieme, le evidenze raccolte hanno dimostrato che non in tutti i casi l’interferone ha un’efficacia adeguata, ma in una percentuale significativa di soggetti modifica l’andamento della malattia. Si citerà una sola ricerca, che non è neanche uno studio clinico vero e proprio, ma è uno studio osservazionale.

Gli studi osservazionali sono quelli che rilevano e analizzano l’efficacia di strumenti di diagnosi e di terapie usati nella pratica medica quotidiana. Essi sono per certi versi meno rigidi degli studi clinici propriamente detti, ma raccolgono informazioni relative alla medicina pratica, applicata nel mondo reale. Nel 2007, un gruppo di neurologi italiani coordinati da Maria Trojano di Bari ha pubblicato un articolo intitolato: “New natural history of interferon-beta-treated relapsing multiple sclerosis “ traducibile in italiano in “Nuova storia naturale nella sclerosi multipla recidivante remittente trattata con l’interferone beta”. Un titolo importante, che esprimeva in un unico concetto gli effetti del farmaco sulla malattia. Infatti, questo studio osservazionale, che aveva raccolto i dati di oltre 1500 persone con sclerosi multipla trattate per periodi fino a sette anni, ha rilevato che, rispetto ai soggetti non trattati, quelli che avevano assunto con continuità l’interferone avevano avuto una frequenza minore, in termini statistici, di: progressione secondaria della malattia, raggiungimento del valore 4 di EDSS, raggiungimento del valore 6 di EDSS. Tutti e tre questi criteri di aggravamento della malattia, progressione secondaria della malattia, raggiungimento del valore 4 di EDSS e raggiungimento del valore 6 di EDSS, sono stati raggiunti molto più tardi nei soggetti trattati. L’interferone aveva quindi cambiato la storia della malattia, in queste persone, e anche la loro vita.

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