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Autoimmunità e cortisone: le prime grandi novità

Nella puntata precedente della Storia della Sclerosi Multipla si è visto che al passaggio fra XIX e XX secolo, nell’ambito delle conoscenze sulla sclerosi multipla, si mescolavano concetti moderni, che sarebbe stati confermati nei decenni successivi, con ipotesi che si sarebbero rivelate infondate. Queste ultime erano conseguenza, in alcuni casi, di presupposti che oggi appaiono sbagliati e fuorvianti, ma che andrebbero interpretati alla luce di conoscenze scientifiche, cultura e situazione sociale di quell’epoca.

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Ad esempio, la maggiore frequenza della sclerosi multipla nei maschi, riportata nelle conclusioni del Congresso dell’Associazione per la Ricerca sulle Malattie Nervose e Mentali (Association for Research in Nervous and Mental Disease: ARNMD) e comunicata da vari altri autori, era un dato falsato da presupposti scientifici, culturali e sociali comuni, all’epoca, ma che oggi possono sembrare inconcepibili. Infatti, secondo autori che hanno analizzato l’evoluzione dell’approccio medico alle malattie nervose nel corso del novecento, nei primi decenni del secolo era diffuso il preconcetto secondo il quale certi sintomi neurologici, quando si manifestavano nelle donne erano attribuiti a forme di isteria, quindi a problemi psichiatrici, mentre, se si presentavano negli uomini, erano riferiti a malattie neurologiche. Ci sarebbero voluti alcuni decenni per arrivare ad una diagnosi obiettiva dei disturbi neurologici nel sesso femminile e, a quel punto, la frequenza di diagnosi di malattie come la sclerosi multipla sarebbe aumentata tanto, da rendere evidente che colpiva più spesso le donne degli uomini.

È interessante notare che, al contrario, già agli inizi del XX secolo, si affermava un concetto valido anche ai giorni nostri, cioè quello secondo il quale in una percentuale di casi si può identificare un’infezione che precede la comparsa della sclerosi multipla. Oggi si ritiene che, in particolare, siano infezioni provocate dal virus di Epstein Barr a precedere la comparsa della malattia, ma stupisce che negli anni ’20, con conoscenze scientifiche molto meno evolute, si fosse già acquisita questa conoscenza.  Tornando alle conclusioni del Congresso della ARNMD, vi si esclude con decisione che a causare la sclerosi multipla sia la sifilide. All’origine di quest’affermazione ci sono le ipotesi espresse da alcuni autori circa un nesso fra le due malattie, che avevano in comune la capacità di danneggiare gravemente le strutture del sistema nervoso e di provocare disabilità. D’altra parte, nonostante questo pronunciamento della società scientifica, fino agli anni ’40 si continuarono a somministrare alle persone con sclerosi multipla terapie indicate nella sifilide.

Nella prima metà del XX secolo si assiste a un progressivo aumento della frequenza della diagnosi di sclerosi multipla, in termini generali. Alla base di questo andamento ci sono vari fattori. Uno consiste nel progressivo abbandono della schematizzazione dei criteri di diagnosi formulata da Charcot, che vari scienziati, fra i quali gli inglesi Russell Brain e Samuel Wilson, avevano definito come troppo rigida. Ad aumentare la frequenza di diagnosi, fra gli anni ’20 e gli anni ’50 ci sono anche altri motivi. Il trasferimento di ampie porzioni di popolazione dalle campagne alle città e l’aumento di numero degli specialisti in neurologia facilita il contatto fra malati e medici con specifiche competenze, in grado di individuare la malattia. Per dare un’idea di questo cambiamento si può fare riferimento al numero di membri dell’Associazione Americana Neurologica raddoppiato, da 100 a 200, dal 1913 al 1955. Secondo alcuni autori, anche la diminuzione dei casi di sifilide ha contribuito ad aumentare la frequenza con la quale si è diagnosticata la sclerosi multipla, a testimonianza del fatto che nei decenni precedenti si confondevano, in una certa misura, le due malattie.

Nello stesso periodo continuano anche le ricerche sulle cause della sclerosi multipla. Le ipotesi più popolari riguardavano il ruolo di microorganismi. Si è già detto del progressivo tramonto dell’ipotesi di un’associazione con la sifilide, ma nel 1957 un articolo riporta che, su 72 malati di sclerosi multipla, 62 erano positivi ad un esame che suggeriva la presenza di un microorganismo chiamato Spirocheta myelophthora, dello stesso tipo del Treponema Pallido che provoca la sifilide. Ancora nel 1972, in un importante libro di testo sulla sclerosi multipla, si citavano cinque studi che suggerivano il ruolo di questa Spirocheta nello sviluppo della malattia e sette ricerche non lo confermavano. L’insistenza nella ricerca di una causa infettiva era coerente con il sapere di quegli anni, nei quali alcune fra le più gravi e frequenti malattie erano provocate da microorganismi, prima fra tutte la tubercolosi, e avrebbe portato a uno dei più importanti progressi nella cura della sclerosi multipla nei decenni successivi.

Fra gli anni ’30 e gli anni ’40 torna in auge anche un’ipotesi di causa già formulata in precedenza e che è stata riproposta molto di recente: quella vascolare. Già nel 1863 Edward Rindfleisch scriveva che le alterazioni osservabili nella materia bianca del cervello dei malati di sclerosi multipla facevano pensare che a provocare la malattia fosse un danno ai vasi sanguigni, ma la sua ipotesi fu confutata con decisione da Charcot nelle sue famose lezioni. Nel 1882 Ribbert ripropose l’argomento ipotizzando che il meccanismo dello sviluppo delle lesioni della sclerosi multipla potesse essere il seguente: un’infezione presente nel sangue provocava un’ostruzione in vasi sanguigni del cervello (trombosi) che, a sua volta, determinava la formazione della caratteristica “placca” nel tessuto cerebrale. All’inizio degli anni ’30 furono condotti esperimenti su animali che correlavano danni alle arterie con la formazione di aree di demielinizzazione, cioè di perdita di porzioni della guaina di mielina delle fibre nervose, il meccanismo di danno tipico della sclerosi multipla. Diretta conseguenza di queste ipotesi causali è l’utilizzo, nella cura della sclerosi multipla, di agenti in grado di contrastare la coagulazione (anticoagulanti) o di dilatare i vasi sanguigni (vasodilatatori), dei quali si parlerà in seguito. Nel 1966 Cyril Courville ripropone un meccanismo di ostruzione dei vasi sanguigni, e in particolare un’embolia, come causa della sclerosi multipla. Nessuna di queste ipotesi formulate per oltre un secolo ha mai trovato le necessarie conferme, anche perché le cure somministrate per correggere le ipotetiche alterazioni dei vasi e della coagulazione non sono mai risultate efficaci nella sclerosi multipla. Nello stesso ambito s’inserisce la teoria, formulata agli inizi del XXI secolo, dell’Insufficienza Venosa Cerebrospinale Cronica (in inglese; Chronic Cerebrospinal Venous Insufficiency CCSVI). Molte ricerche eseguite per valutare tale teoria ne hanno messo in dubbio la fondatezza. I risultati di altri studi ancora in corso forniranno chiarimenti definitivi.

Non stupisce che ai primi del ‘900 alcuni autori tendessero ad escludere la trasmissione familiare della malattia. Gli studi di genetica erano molto di là da venire e, d’altra parte, anche oggi, quando le associazioni fra geni e sclerosi multipla sono studiate con tecniche molto raffinate, si considera la presenza di certi geni solo come fattore predisponente a sviluppare la malattia e non come causa certa e diretta della stessa.

Agli inizi del XX secolo si eseguono le prime ricerche circa un’altra possibile causa della sclerosi multipla, che avrebbe in seguito ricevuto tali conferme da divenire la più accreditata ai giorni nostri: quella immunologica. Vari gruppi di ricercatori in quel periodo conducono esperimenti che suggeriscono che, all’origine della perdita della guaina mielinica delle fibre nervose, ci siano meccanismi di infiammazione provocati da risposte sbagliate del sistema immunitario. Tali risposte vengono assimilate a quelle allergiche. Questa definizione non è esatta, ma neanche tanto lontana dalla verità, in quanto allergie e autoimmunità sono ambedue provocate da risposte “esagerate” e male indirizzate del sistema immunitario. Pensando a quali erano le conoscenze sul sistema immunitario e quali gli strumenti di indagine disponibili agli inizi del XIX secolo, si può perdonare l’imprecisione delle conclusioni alle quali giungevano quegli scienziati. D’altra parte il concetto di autoimmunità sarebbe stato definito solo alcuni decenni dopo. Va inoltre segnalato che già in quell’epoca si proponeva una relazione fra forti sollecitazioni emotive, psicologiche o fisiche e lo sviluppo della sclerosi multipla. Oggi si tende a correlare queste condizioni più alla comparsa di recidive che allo sviluppo della malattia, ma in generale la relazione è confermata.

Facendo riferimento ai decenni compresi fra la fine del XIX e la prima parte del XX secolo, anche gli strumenti diagnostici appaiono rudimentali, rispetto a quelli attuali. Non esistevano la risonanza magnetica, né la tomografia assiale e la stessa radiologia era agli albori, come lo era l’analisi del liquido cefalo-rachidiano, quello in cui sono immersi cervello e midollo spinale. In compenso la semeiotica, cioè la valutazione dei segni di una malattia, l’esame obiettivo del malato e la raccolta della storia clinica erano molto accurati e dettagliati. La raccolta di queste informazioni e le conoscenze e l’esperienza del medico erano le basi sulle quali si fondava la diagnosi. A formare e aggiornare le conoscenze dei medici contribuiva in modo decisivo la frequentazione delle autopsie, che permetteva di verificare a quali danni e lesioni si associavano i quadri clinici osservati nei malati. Almeno fino agli anni ’50, era pratica comune che il medico assistesse alle autopsie dei suoi malati deceduti. Ancora nel 1972, E.D. Acheson scriveva che “In assenza di qualsiasi esame di laboratorio specifico o di tecniche di biopsia (prelievi di campioni di tessuto, n.d.r.) che permettano la diagnosi, l’autopsia è l’unica soluzione per confermare una diagnosi di sclerosi multipla formulata clinicamente”.

Ma se le ricerche sulle cause in qualche modo progredivano e miglioravano le capacità di diagnosi, l’ambito nel quale si registrava la maggiore inadeguatezza erano sicuramente le cure della sclerosi multipla che, ancora negli anni ’50 del XX secolo, non erano molto diverse da quelle impiegate in maniera empirica nel secolo precedente. A George Schumacher dell’Università Cornell di New York fu chiesto di scrivere un rapporto sulle cure disponibili per la sclerosi multipla, che pubblicò in diversi articoli nel 1950. Il bilancio che ne emerge è sconfortante. Gli approcci vengono riassunti in tre grandi categorie: misure generali di modificazione delle abitudini di vita, terapie farmacologiche e terapie psicologiche. Nella prima categoria rientrano: nutrizione equilibrata, adeguato apporto di vitamine, residenza in aree a clima temperato, evitare sollecitazioni fisiche ed emotive e possibilmente evitare la gravidanza. Meno precise le indicazioni circa la prevenzione delle infezioni. Si consiglia anche una moderata attività fisica, ma non molto intensa come suggerito da alcuni esperti.

Le cure farmacologiche mirate a modificare i meccanismi di sviluppo della malattia comprendevano: anticoagulanti, vasodilatatori, stimolatori della circolazione sanguigna, vitamine, molecole in grado di influenzare il sistema immunitario ed enzimi. Anticoagulanti e vasodilatatori venivano somministrati sulla base del sospetto che alterazioni della circolazione sanguigna contribuissero allo sviluppo della malattia, ma Schumacher sottolinea che nessun malato guariva assumendo vasodilatatori e per molti degli altri farmaci citati ventila dubbi circa la reale efficacia. Giudizi negativi sono espressi anche a proposito dell’uso dell’ormone adrenocorticotropo (Adenocorticotropic Hormone: ACTH) e delle vitamine E e B. L’ACTH è prodotto dall’ipofisi e stimola la secrezione di cortisolo e altri ormoni da parte dello strato più esterno (corticale) delle ghiandole surrenali. Gli ormoni dei quali l’ACTH promuove la liberazione svolgono varie funzioni, fra le quali la regolazione dei meccanismi dell’infiammazione, della risposta immunitaria in generale e del metabolismo di zuccheri e grassi. Le conoscenze su questo ormone derivavano dalle prime esperienze condotte con estratti della corteccia delle ghiandole surrenali fin dal 1912 e che avevano dimostrato l’efficacia di quegli estratti prima, e dell’ACTH poi, nella cura dell’artrite reumatoide.

Nonostante il parere negativo di Schumacher e le iniziali limitazioni all’uso dell’ACTH dovute all’origine estrattiva della molecola, la terapia con ACTH si sarebbe diffusa sempre di più e dagli anni ’60, grazie anche alla messa a punto di una forma sintetica dell’ormone, sarebbe diventato un approccio di prima scelta nelle recidive della sclerosi multipla, per essere sostituita con gli steroidi (cortisonici) negli anni ’80. Seppure limitatamente alla gestione delle riacutizzazioni dei sintomi, la somministrazione di ACTH può essere considerata la prima terapia farmacologica moderna della sclerosi multipla.