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Come si costruisce il profilo di sicurezza di un farmaco

La sicurezza nella ricerca di laboratorio

Fin dal momento in cui una molecola viene valutata per un possibile impiego curativo si ipotizzano i rischi di effetti collaterali che possono dipendere dalla sua struttura, dal modo in cui essa interagisce con cellule e strutture dell’organismo umano e da come viene metabolizzata ed eliminata. Facendo riferimento a esperienze raccolte con molecole simili e utilizzando appositi modelli teorici, si formula quindi un’ipotesi del suo profilo generale di sicurezza. Sulla base di queste valutazioni preliminari, si decide o meno di passare alla prima fase di studio vero e proprio della sicurezza, che consiste nell’applicazione di protocolli di ricerca su cellule e tessuti isolati e su animali da laboratorio. E’ questa una fase complessa e indispensabile che serve a evitare che, al primo utilizzo nell’uomo, si presentino eventi negativi imprevisti e gravi. Sempre in questa fase di accertamento, si raccolgono indicazioni circa il rapporto fra dose e sicurezza e riguardo a come la molecola viene elaborata da organismi animali e successivamente eliminata. Queste ultime informazioni sono preziose per prevedere il metabolismo del farmaco nell’uomo, che sarà valutato successivamente.

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La sicurezza nella ricerca clinica

La valutazione della sicurezza, come quella dell’efficacia, nell’uomo comincia di solito con prove eseguite in soggetti non affetti da malattie, definiti volontari sani, perché ciò permette di studiare l’effetto della molecola in un organismo “ideale” in termini di metabolismo e eliminazione della stessa. Negli studi sui volontari sani si valutano, abitualmente, varie dosi e varie modalità di somministrazione del farmaco per individuare quelle che hanno il migliore rapporto fra sicurezza e efficacia. Una volta raccolta una quantità di dati adeguata nei volontari sani, si passa alla fase successiva, che è quella delle valutazioni “pilota” in piccoli gruppi di soggetti che hanno la malattia nella quale il farmaco è indicato. Nella percezione di alcuni, questo consisterebbe nell’usare i malati come “cavie”, ma si tratta di una visione non obiettiva in quanto un farmaco che arriva a questa fase di sviluppo è già stato sottoposto ad attente prove preliminari e quindi, se gli accertamenti vengono eseguiti correttamente, è garantito un livello di sicurezza tale da non mettere a rischio la salute e la vita dei malati. Ancora in questa fase si verificheranno: il rapporto fra dose da una parte e sicurezza e efficacia dall’altra e il modo in cui un organismo, affetto dalla malattia nel quale il prodotto è indicato, elabora ed elimina la molecola. Può succedere, infatti, che metabolismo ed eliminazione avvengano in modo diverso in soggetti sani e in malati. Ulteriori prove potrebbero essere eseguite in popolazioni particolari, come soggetti pediatrici, anziani o con insufficiente funzione di fegato o reni, a seconda di come il prodotto dovrà essere usato nella pratica clinica.

Una volta eseguite tali verifiche, che comunque come specificato riguardano un numero limitato di soggetti, si passa a valutare la sicurezza, insieme all’efficacia, in studi clinici su popolazioni più ampie. La dimensione delle popolazioni dipende anche dalla diffusione della malattia nella quale provare il farmaco. Infatti, se si tratta di una molecola per il diabete di tipo 2 o per l’ipertensione, si potranno coinvolgere migliaia di malati, se invece l’indicazione è una malattia meno diffusa, come la sclerosi multipla, in ciascuna ricerca si arruoleranno casistiche nell’ordine delle centinaia di persone. Infine se l’indicazione è una malattia rara si ragionerà nell’ordine di decine di malati. Il concetto generale riguardante questa fase è che la sicurezza, come anche l’efficacia, devono essere valutate in una popolazione di soggetti adeguata rispetto alla diffusione della malattia e quindi al numero di persone che verrà trattato nella pratica clinica. Un’altra considerazione, che vale per questa fase di studio, è che in base al tipo di farmaco, a quanto esso differisce da quelli già in uso, alla malattia e al tipo di soggetti in cui verrà usato e ad altri aspetti simili, si dovranno pianificare le verifiche della sicurezza più adatte. Ciò vuol dire che, in alcuni casi, si raccoglieranno solo segni e sintomi indesiderati provocati dalla cura, in altri si eseguiranno esami del sangue, per rilevare variazioni indicative di effetti potenzialmente dannosi, e in altri ancora si potranno rendere necessari accertamenti strumentali specifici ed eventualmente complessi. Un ultimo criterio nella programmazione della valutazione della sicurezza è quello della durata dei controlli perché è diverso lavorare su una molecola che, nella pratica clinica, si userà per qualche giorno o su una da assumere per anni. Il metodo da applicare per dimostrare la sicurezza di un prodotto in questa fase della ricerca è stabilito da norme e regole da rispettare con grande attenzione perché quando l’Azienda, che ha sviluppato il farmaco, chiederà alle Autorità Regolatorie l’introduzione nella pratica clinica, le Autorità Regolatorie stesse la concederanno solo se sicurezza ed efficacia sono state dimostrate attenendosi a quelle norme, altrimenti rifiuteranno di autorizzarne l’uso. La verifica della sicurezza di una molecola, secondo metodi rigidi e accurati, costituisce una garanzia per l’utilizzatore finale della stessa, ma, per certi versi, rappresenta anche un limite. Infatti, selezionando in maniera molto accurata i casi da valutare, somministrando con precisione il prodotto e anche solo ripetendo controlli con grande frequenza si hanno sì maggiori garanzie sulla qualità dei risultati che si ottengono, ma si impiega il farmaco in condizioni “ideali” che spesso non verranno replicate nella pratica quotidiana. In buona sostanza, i dati che si raccolgono in questo modo dicono: se il prodotto si impiega in maniera totalmente aderente a quanto specificato nel foglietto illustrativo, risulterà sicuro.

La sicurezza nella pratica clinica

La verifica della sicurezza di un farmaco non si conclude, però, con l’approvazione del suo uso nella pratica clinica da parte dell’Autorità Regolatoria. Per tutta la sua vita, infatti, essa verrà controllata con un sistema definito Farmacovigilanza. Tale sistema prevede che, qualunque effetto indesiderato verificatosi durante l’assunzione di un prodotto, a prescindere che si tratti di un segno o di un sintomo o di un’alterazione dei risultati degli esami di laboratorio, di qualsiasi gravità e durata, deve essere segnalato all’Autorità competente e all’Azienda produttrice dal medico che lo rileva. Tutte le segnalazioni devono poi essere raccolte in un rapporto che, periodicamente, l’Azienda produttrice deve inviare all’Autorità Regolatoria. L’Autorità Regolatoria, a sua volta, può semplicemente prendere atto di queste segnalazioni e archiviarle come eventi previsti e prevedibili in base alle conoscenze acquisite sulla molecola o può prendere provvedimenti che vanno dall’imposizione di particolari esami di controllo nei soggetti trattati, a richieste di approfondimenti su specifici aspetti della sicurezza, alla sospensione o al ritiro del farmaco dalla pratica clinica. Ad esempio, verifiche particolari su aspetti relativi alla sicurezza sono state imposte per farmaci indicati nella sclerosi multipla introdotti negli ultimi anni nella pratica clinica.

Approcci particolari per la verifica della sicurezza

In anni recenti, al sistema della Farmacovigilanza, che viene applicato sempre e comunque ai farmaci a prescindere dalle loro caratteristiche, si sono aggiunti altri approcci che le Autorità Regolatorie utilizzano per molecole che richiedono particolari approfondimenti riguardo alla sicurezza. Ad esempio, l’EMA può chiedere che l’Azienda che ha sviluppato un farmaco esegua una ricerca che ne valuti la sicurezza, nei primi mesi o anni della sua introduzione nella pratica clinica. Tale valutazione viene eseguita nelle reali condizioni di uso del prodotto e i risultati che si ottengono integrano le informazioni raccolte nella fase di ricerca clinica (vedi sopra). Un’altra maniera che l’Autorità Regolatoria ha di controllare più da vicino la sicurezza di una molecola consiste nell’istituzione di Registri. Questi sono degli archivi nei quali devono essere registrati dati e informazioni specifici relativi a tutte le persone che assumono un farmaco. Spesso non si tratta solo di dati sulla sicurezza, ma questi ultimi hanno uno spazio rilevante. In pratica è una specie di “Farmacovigilanza imposta” nel senso che, nella Farmacovigilanza normale si raccomanda al medico di segnalare eventuali eventi indesiderati, mentre il sistema del Registro impone la raccolta di questa informazione.

Un’altra importante fonte di dati sulla sicurezza dei medicinali sono gli studi osservazionali. Si definisce in questo modo una ricerca nella quale si “osserva” l’andamento di casi gestiti secondo la pratica clinica e non in base a un protocollo specificatamente formulato per la ricerca. Uno studio osservazionale può essere prospettico o retrospettivo. Quello prospettico parte con una verifica di base, per poi prevederne, periodicamente, di successive. Quello retrospettivo consiste nella valutazione di un certo numero di casi, analizzando dati raccolti in precedenza. Per un certo verso l’approccio di uno studio osservazionale prospettico non è troppo diverso da quello di un Registro, con la differenza che quest’ultimo abitualmente viene imposto da un’Autorità Regolatoria mentre il primo è di solito sviluppato da gruppi di ricercatori, Società Scientifiche o Associazioni di malati.

Conclusioni

Passando in rivista tutte le fasi nelle quali viene verificata la sicurezza di un farmaco, si possono trarre alcune conclusioni. La prima è che, quante più valutazioni e verifiche sono state eseguite su una molecola, durante lo sviluppo e negli anni di impiego nella pratica clinica, tante più informazioni si hanno sulla sua sicurezza e tanto meno frequente potrà essere la comparsa di effetti indesiderati o di eventi avversi imprevisti che provochino disagio o pericoli per la salute e per la vita del malato. Questo concetto è importante perché chiarisce che lo studio della sicurezza dei farmaci non permette di evitare che si presentino effetti collaterali, ma serve a conoscerli in anticipo, a decidere se essi sono accettabili, in rapporto al livello di efficacia del prodotto, e a preparare medici e malati a gestirli. L’altra considerazione riguarda il fatto che, confrontando l’accuratezza e l’approfondimento delle valutazioni della sicurezza alle quali viene sottoposto un farmaco con quelli delle verifiche applicate a prodotti non farmaceutici, si comprende come il primo possa avere un rapporto fra sicurezza ed efficacia molto meglio documentato e come questo rappresenti una garanzia per i malati.

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