Tumore del colon-retto: diagnosi e terapia

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Tumore del colon-retto: diagnosi e terapia

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Secondo i dati AIRTUM, il cancro del colon-retto (CRC) si trova tra gli uomini al terzo posto per incidenza, preceduto da quello di prostata e polmone, tra le donne al secondo posto, preceduto dal cancro alla mammella (in entrambi i casi rappresenta il 13% di tutti i nuovi tumori) [1]. Rappresenta la neoplasia al secondo posto per mortalità (10% nei maschi, 12% nelle femmine).

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L’incremento della diffusione dei fattori di rischio, l’aumento dell’età media della popolazione e l’anticipazione diagnostica sono alla base della progressiva crescita dell’incidenza di questo tumore nel corso degli anni. Fortunatamente la mortalità per questa patologia è in calo sia tra gli uomini (–1,1%/anno) sia tra le donne (–1,4%). La sopravvivenza a 5 anni in Italia è pari al 60,8%, più elevata rispetto alla media europea (50,7% e 55,8% rispettivamente).

Sono oltre 427.000 i pazienti con pregressa diagnosi di carcinoma del colon-retto in Italia (53% maschi), al secondo posto tra tutti i tumori e pari al 14% di tutti i pazienti oncologici. L’alta prevalenza di questo tumore a fronte di un decremento della mortalità osservata sembra legato non solo all’incidenza ma anche alla sostanziale buona sopravvivenza di questi pazienti.

Sempre più pazienti infatti accedono al programma di screening del colon-retto, indirizzato a uomini e donne dai 50 ai 69 anni di età e costituito in prima battuta dal test di ricerca di sangue occulto fecale (e successiva colonscopia nei casi positivi) con ripetizione regolare di tale test ogni 2 anni. Lo screening può consentire il precoce riscontro e quindi anche una tempestiva asportazione degli adenomi prima della loro trasformazione in carcinoma, e la diagnosi di carcinomi in stadio iniziale, con una conseguente riduzione della mortalità correlata a cancro: circa l’80% dei carcinomi del colon-retto insorge infatti a partire da lesioni precancerose [2].

Fattori predisponenti

I principali fattori di aumentato rischio per la patologia cancerosa colo-rettale sono legati allo stile di vita e alla familiarità.

Per quanto concerne lo stile di vita, sempre più studi evidenziano quanto i fattori dietetici quali il consumo di carni rosse e insaccati, farine e zuccheri raffinati siano legati a un’aumentata incidenza di tumore del colon. Sovrappeso, scarsa attività fisica, fumo ed eccessivo consumo di alcol possono determinare, tra le tante patologie tumorali, un aumentato rischio di incorrere anche nel tumore del colon.

Sembra che una protezione da tale patologia possa essere conferita dal consumo di frutta e verdura, carboidrati non raffinati, da un apporto corretto di vitamina D e calcio. Recenti studi hanno evidenziato un effetto protettivo dell’assunzione di noci nella dieta nel ridurre le recidive in pazienti trattati per tumore del colon retto in stadio C.

Si discute ampiamente il valore dell’aspirina nel ridurre il rischio di recidiva nei pazienti operati di CRC ma pare che tale beneficio sia legato a pazienti con mutazione PI3KCA. Un’analisi per sottogruppi dello studio CAPP2 ha dimostrato che soggetti affetti da sindrome di Lynch e obesi hanno un rischio di 2,4 volte maggiore di sviluppare CRC e di 1,8 maggiore di sviluppare altri tumori nell’arco della vita rispetto a soggetti con sindrome ma non obesi. Tale effetto dell’obesità veniva annullato dall’aspirina a 600 mg/die [3].

La malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa rappresentano due malattie predisponenti il CRC.

Circa un terzo dei CRC presenta caratteristiche di familiarità: in questi soggetti il rischio di ammalarsi è circa doppio rispetto alla popolazione generale nel caso in cui sia presente un consanguineo di I grado, e più che triplo qualora quest’ultimo abbia contratto il tumore prima dei 50 anni di età. Solo una parte di questo rischio familiare (2-5%) è riconducibile a mutazioni sindromiche geneticamente identificate, fra queste la poliposi adenomatosa familiare (FAP) e la sindrome di Lynch sono le più frequenti; in particolare l’instabilità microsatellitare (MSI) è una condizione caratteristica dei tumori della sindrome di Lynch. Si definisce MSI la presenza di uno o di entrambi gli alleli di un gene con un numero diverso di sequenze ripetute. MSI non è tuttavia solo legato alla sindrome di Lynch: nel 10-15% dei casi si sviluppa in maniera sporadica a partire dall’instabilità cromosomica. Tale marcatore ha un significato prognostico: i pazienti MSI-High (H) hanno una prognosi migliore e un ridotto potenziale di metastatizzazione linfonodale e a distanza, indipendentemente dallo stadio di malattia [4].

Diagnosi

L’approccio multidisciplinare nel CRC rappresenta il fulcro su cui ruota l’iter diagnostico-terapeutico del paziente. Fondamentale figura tra i vari specialisti è anche il medico di base, che deve essere edotto delle modalità di accesso alle strutture sanitarie operanti sul proprio territorio.

La diagnosi avviene in prima battuta mediante pancolonscopia; è importante che l’esame arrivi a visualizzare il cieco e che, se non fattibile per stenosi, sia eseguito al massimo entro un anno dalla chirurgia. In alternativa è accettabile una rettosigmoidoscopia associata a colonscopia virtuale o clisma a doppio contrasto.

La stadiazione TNM (TNM-UICC 2009) necessita per la valutazione del parametro M (metastasi) di una tomografia computerizzata e, in caso di neoplasia del retto, si rende necessaria una risonanza magnetica nucleare ed eventualmente un approccio ecoendoscopico per una maggiore caratterizzazione dell’estensione regionale.

La valutazione del CEA ha ancora un ruolo prognostico e nel follow-up, se inizialmente elevato.

Terapia chirurgica

La chirurgia è il più comune trattamento per il carcinoma del colon-retto non metastatico; il tempo tra diagnosi e intervento chirurgico non dovrebbe superare le quattro settimane. Solo gli adenomi con focolaio di cancerizzazione ben differenziato, senza evidenza di invasione linfatica, vascolare e con margine indenne, possono beneficiare della sola escissione endoscopica.

Il 15-25% dei pazienti con tumore colo-rettale si presenta alla diagnosi con metastasi epatiche, di cui l’80-90% sono inizialmente considerate inoperabili. La chemioterapia può consentire una riduzione delle dimensioni delle metastasi (e del tumore primitivo) rendendole operabili. Un quarto dei pazienti può raggiungere la guarigione anche se in fase metastatica. La chemioterapia può consentire una riduzione delle dimensioni delle metastasi (e del tumore primitivo) rendendole operabili (chemioterapia neoadiuvante). Il 35% dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico sviluppa una ripresa di malattia, solitamente entro i primi 5 anni. A 8 anni di distanza dalla diagnosi le recidive avvengono in meno dello 0,5% dei casi. Le recidive locali sono rare, le sedi più frequenti di ripresa sono fegato, linfonodi addominali, peritoneo e polmone [5].

La chemioterapia adiuvante

Nei pazienti dopo chirurgia “curativa” con linfonodi positivi (stadio III) c’è indicazione a eseguire una chemioterapia a intento adiuvante. L’indicazione terapeutica nello stadio II è controversa e pazienti esposti a 5-fluorouracile hanno un beneficio assoluto del 3-4%. Il trattamento adiuvante nello stadio II può essere considerato nel singolo paziente in presenza di fattori prognostici sfavorevoli quali occlusione, perforazione, infiltrazione per contiguità degli organi viciniori (T4b), grading G3, inadeguato numero dei linfonodi analizzati (<12), presenza di invasione vascolare, linfatica e/o perineurale; a ogni modo la possibilità terapeutica dovrà sempre essere discussa in prima battuta con il paziente nel singolo caso [6].

Il regime contenente oxaliplatino in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (regime FOLFOX4) o capecitabina (regime XELOX) appare quello più favorevole nei pazienti con stadio III con un buon performance status. Per i pazienti in stadio II ad “alto rischio” si può considerare una monochemioterapia con fluoropirimidina. Il trattamento dovrebbe essere iniziato entro 6-8 settimane dall’intervento chirurgico e durare un totale di 6 mesi. Due recenti studi (IDEA e TOSCA) indicano che sembra possa essere ragionevole prendere in considerazione una durata del trattamento ridotta (3 mesi) in caso di presenza di tossicità (in particolar modo neurotossicità), soprattutto quando la fluoropirimidina è somministrata per via orale [7,8].

È recentissima la presa di posizione dell’ASCO (American Society of Clinical Oncology) su tale tematica nel lavoro “Clinical Cancer Advances 2018: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology” ove si evidenzia che “Less Is More: Preserving Quality of Life With Less Treatment”: una chemioterapia più breve è non solo sicura ma consente una riduzione della neurotossicità clinicamente significativa (15% versus 45% con il regime FOLFOX e 17% versus 48% con il regime XELOX) [9].

Un’ampia metanalisi di Popat et al. (2005) su 7642 pazienti di cui il 16,7% con H-MSI mostrava che i pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante a base di 5-fluorouracile non otteneva beneficio da tale trattamento. MSI e MMRD (mismatch repair deficiency) possono essere considerati fattori prognostici favorevoli di sopravvivenza nei pazienti in stadio II ma fattori predittivi di mancata efficacia al trattamento adiuvante con fluoropirimidine [10].

La chemioterapia nel paziente metastatico

Nella malattia metastatica il trattamento con tutti i tre farmaci antiblastici disponibili (5-fluorouracile/capecitabina, oxaliplatino e irinotecan) impiegati in linee successive di terapia ha raddoppiato la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia con solo fluoropirimidina, raggiungendo i 20-22 mesi [11]. L’introduzione nella terapia dei nuovi farmaci biologici anti-angiogenetici (bevacizumab, aflibercept) e anti-EGFR (cetuximab, panitumumab) ha determinato un ulteriore significativo miglioramento dell’efficacia clinica dei trattamenti [12-14] con una sopravvivenza che può superare i 30 mesi.

La caratterizzazione molecolare dei pazienti con CRC metastatico sulla base del test per alcune mutazioni geniche particolari ha rappresentato una svolta nella strategia terapeutica. I farmaci anti-EGFR panitumumab e cetuximab sono stati in origine approvati solo per quei pazienti che non presentassero mutazioni KRAS. Nel tumore del colon-retto metastatico le mutazioni KRAS sono state prevalentemente trovate nell’esone 2 (codoni 12, 13). Lo studio CRYSTAL che confrontava FOLFIRI + cetuximab vs FOLFIRI evidenziava in prima battuta un significativo vantaggio in sopravvivenza complessiva in quei pazienti KRAS (codone 12 e 13 dell’esone 2) wild-type [15]. Le mutazioni dei codoni 12 e 13 di KRAS hanno rappresentato fino ad agosto 2013 l’unico criterio previsto dalle Agenzie regolatorie europee e nazionali (EMA, AIFA) per la selezione su base molecolare dei pazienti con CRC metastatico da sottoporre a trattamento con farmaci anti-EGFR. La popolazione KRAS wild-type così considerata rappresenta circa il 60% di questi tumori. Lo studio PRIME (Panitumumab Randomized Trial in Combination with Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy , studio di confronto tra PANITUMUMAB + FOLFOX vs FOLFOX) ha portato a un ulteriore affinamento del bersaglio mettendo in luce le mutazioni negli esoni 3 e 4 di KRAS e negli esoni 2, 3 e 4 di NRAS quali fattori di possibile resistenza al panitumumab e un effetto detrimentale di questa combinazione nella popolazione all–RAS mutato [16]. Nel 2015, una revisione Provisional Clinical di American Society of Clinical Oncology (ASCO) raccomandava a tutti i pazienti candidabili a trattamenti anti-EGFR la valutazione delle mutazioni sia KRAS che NRAS esone 2 (codoni 12 e 13), 3 (codoni 59 e 61) e 4 (codoni 117 e 146) [5]. Le linee guida National Comprehensive Cancer Network (NCCN) definiscono come mandatorie le determinazioni KRAS e NRAS esone 2, 3 e 4 in quei pazienti in cui viene considerata una terapia anti-EGFR. La forza dell’evidenza indica che tale trattamento debba essere ristretto solo a quei pazienti in cui la valutazione estesa di RAS (all-RAS) sia wild-type.

È stato inoltre evidenziato che la presenza di mutazioni di BRAF, rilevabili in circa il 9% dei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, ha un significato prognostico non solo negativo ma anche di resistenza alla chemioterapia: sembra addirittura in taluni casi mostrare un effetto detrimentale sulla sopravvivenza [17].

Una ricerca condotta attingendo ai dati di un grande studio clinico di fase III (il CALBG/SWOG 80405) sembra suggerire che le persone con un tumore del colon originato nella parte sinistra dell’organo (colon discendente, sigma e retto) non solo sopravvivono molto più a lungo di quelli che sviluppano il tumore a destra (colon ascendente e ceco), ma sembrano rispondere meglio l cetuximab e bevacizumab; al contrario, i pazienti con tumori originati dal lato destro sembrano rispondere meglio a bevacizumab (sopravvivenza media 24,2 mesi vs 16,7 mesi).

Anche l’utilizzo della tripletta di farmaci chemioterapici può essere un’oculata opzione terapeutica per pazienti ben selezionati. Lo studio TRIBE ha evidenziato infatti un vantaggio di sopravvivenza utilizzando un regime di chemioterapia a tre farmaci FOLFOXIRI (5-fluorouracile, oxaliplatino e irinotecan) + bevacizumab confrontato con la combinazione a due farmaci FOLFIRI + bevacizumab (vantaggio in sopravvivenza: 29,8 vs 25,8 mesi), in particolar modo anche per quei pazienti con mutazione di BRAF [18,19].

Oltre ai trattamenti chemioterapici e biologici citati sinora abbiamo da poco a disposizione due nuovi farmaci per quei pazienti in progressione dopo tutte le terapie standard: l’orale multitarget regorafenib [20] e una nuova fluoropirimidina orale, denominata TAS-102 [21], che hanno dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza confrontate con la migliore terapia di supporto.

Prospettive future

I campi che si stanno sondando in questi ultimi anni non coinvolgono solo terapie a bersaglio molecolare ma anche le più recenti immunoterapie. Sempre più studi hanno infatti evidenziato una promettente attività di anticorpi monoclonali anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico pretrattati con presenza di H-MSI, che rappresentano circa il 4% della popolazione con CRC metastatico [22].

Per quanto concerne i pazienti con KRAS wild-type, il 4-5% di loro presenta una positività per HER2. Per questi soggetti, in particolar modo in progressione dopo più linee di terapia, un’interessante attività è stata osservata con la combinazione dei farmaci anti-HER2 trastuzumab e lapatinib [23].

Bibliografia

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  13. Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011;29:2011-9.
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  18. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2014;371:1609-18.
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  20. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previous treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicenter, randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381:303-12.
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  23. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17:238-46.
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