Che cos’è la terapia adiuvante dei tumori della testa e del collo?

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Che cos’è la terapia adiuvante dei tumori della testa e del collo?

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


I tumori della testa e del collo costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie che comprende i tumori del cavo orale, del rinofaringe, dell’orofaringe, della laringe e dell’ipofaringe. Ogni anno in Italia vengono diagnosticati circa 10.000 nuovi casi, con una netta prevalenza del sesso maschile. Per il 90% si tratta di carcinomi squamocellulari, caratterizzati da notevole aggressività, che complessivamente determinano una sopravvivenza a 5 anni del 57% [1].Nel mondo costituiscono la sesta causa di morte per tumore.

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I principali fattori di rischio sono il fumo e l’alcol che, insieme, aumentano di circa 80 volte il rischio di contrarre un carcinoma della testa e del collo. I forti fumatori hanno un rischio aumentato da 5 a 25 volte rispetto ai non fumatori. Inoltre, se dopo la diagnosi il paziente non smette di fumare, si raddoppia il rischio di andare incontro a una recidiva e aumenta significativamente il rischio di morte [2]. A questi fattori si aggiungono agenti biologici come il virus del papilloma umano (HPV), in particolare il tipo 16, e il virus di Epstein-Barr (EBV). L’integrazione del DNA virale nelle cellule della mucosa favorisce lo sviluppo del carcinoma dell’orofaringe nel primo caso e del rinofaringe nel secondo. La presenza dei HPV nei carcinomi dell’orofaringe conferisce a questi ultimi una prognosi migliore rispetto ai casi sostenuti da fumo e alcol [3].Il carcinoma del rinofaringe è raro in Europa ma endemico nel Sud-Est asiatico e fra la popolazione degli Inuit eschimesi.

Un terzo dei casi giunge all’attenzione del medico in fase iniziale ma la maggior parte dei pazienti si presenta con una malattia avanzata per l’estensione locale (tumori voluminosi), per l’interessamento dei linfonodi del collo (malattia loco-regionale) o, più raramente per la presenza di metastasi a distanza [4].

I sintomi più frequenti, in relazione alla sede di insorgenza, sono:

  • comparsa di tumefazione del collo per aumento di volume dei linfonodi, o tumefazione del volto;
  • difficoltà e dolore a deglutire;
  • disfonia, afonia e alterazioni della qualità della voce;
  • lesioni vegetanti o ulcerate del cavo orale, delle labbra o delle mucose della faringe;
  • riduzione dell’udito;
  • difficoltà respiratoria.

La diagnosi si avvale della valutazione clinica, con visita accurata del distretto cervico-facciale, della valutazione otorinolaringoiatrica con esecuzione di fibroscopia e biopsia delle lesioni sospette, e della diagnostica per immagini che può comprendere l’ecografia del collo, la tomografia computerizzata (TC) e/o la risonanza magnetica (RM) del massiccio facciale e del collo per la valutazione delle dimensioni della neoplasia primitiva, dei suoi rapporti con i vasi e le strutture circostanti e l’interessamento dei linfonodi regionali in uno o entrambi i lati del collo; infine la TC del torace e dell’addome o la PET (tomoscintigrafia a emissione di positroni) per la stadiazione a distanza, cioè per l’individuazione di eventuali metastasi lontane dalla sede primitiva.

Prima di ogni decisione terapeutica è necessaria un’attenta analisi del materiale bioptico, che viene prelevato nella sede primitiva o, in alternativa, nei linfonodi regionali, se presenti. Il carcinoma squamocellulare deve essere differenziato dalle altre possibili neoplasie (adenocarcinomi, linfomi, sarcomi, melanomi ecc.) e da condizioni cliniche non tumorali come infezioni o patologie autoimmuni.

Nonostante l’aggressività di queste neoplasie, l’obiettivo del trattamento negli stadi iniziali e regionalmente avanzati è la guarigione. Nel caso della malattia recidivata o metastatica gli obiettivi sono di natura palliativa, mirati al rallentamento della progressione tumorale e al miglioramento dei sintomi, il dolore in particolare, con l’impiego di terapie antalgiche e di supporto.

Trattandosi di tumori complessi, è opportuno che tutte le scelte terapeutiche vengano condivise all’interno di un gruppo multidisciplinare, costituito dagli specialisti coinvolti, come il chirurgo, il radioterapista, l’oncologo, lo stomatologo e il radiologo, oltre che alle figure necessarie alla creazione di una vera rete di supporto al paziente e ai familiari. Fra queste sono indispensabili lo psicologo clinico, il fisioterapista, il logopedista, il nutrizionista e il terapista del dolore [5].

L’obiettivo della guarigione è realistico per i pazienti con tumori di dimensioni limitate e con modesto interessamento linfonodale. In questi casi le due opzioni più efficaci sono la chirurgia e la radioterapia (RT) [6]. La chirurgia tradizionale, e per i tumori più piccoli anche la chirurgia robotica, deve avere come obiettivo la rimozione completa del tumore con la minima demolizione dei tessuti coinvolti. È senz’altro la prima scelta nel caso dei tumori del cavo orale e può esserlo nel caso dei tumori della laringe e dell’ipofaringe. La RT è una valida alternativa nei tumori in fase iniziale, mentre per quelli più avanzati può essere associata alla chemioterapia o a un agente biologico che ne aumentino l’efficacia. Questa alternativa è opportuna qualora il programma chirurgico preveda estese demolizioni con possibili gravi conseguenze funzionali (deglutizione, fonazione) ed estetiche. Per le caratteristiche di aggressività di questi tumori e per la sede di insorgenza, che spesso non permette al chirurgo di effettuare un intervento radicale, può essere necessario integrare la chirurgia con la RT e/o la chemioterapia [7]. Il gruppo di lavoro multidisciplinare è la sede dove l’analisi di ogni caso clinico porta alla scelta più opportuna per il paziente.

Nel caso dei pazienti candidati alla chirurgia, considerata come trattamento primario, esistono due opzioni di integrazione. In alcuni casi la chirurgia può essere fatta precedere da 2/3 cicli di chemioterapia, denominata neoadiuvante, che ha l’obiettivo di ridurre le dimensioni del tumore, rendere più agevole l’intervento e migliorare la prognosi, riducendo il rischio di recidiva locale e di metastatizzazione a distanza [8]. D’altro canto, ci sono situazioni in cui l’intervento chirurgico deve essere seguito da una differente modalità terapeutica che serve per migliorare l’efficacia della chirurgia. Questa terapia, che viene intrapresa dopo la chirurgia, è definita adiuvante (dal latino “adiuvans”, che dà aiuto).

La terapia adiuvante segue l’atto terapeutico maggiore, che solitamente è la chirurgia ma, per alcuni tumori, può anche essere la RT. Nel caso dei tumori testa-collo ci sono due possibilità di terapia adiuvante dopo chirurgia: la RT da sola o la radioterapia associata alla chemioterapia concomitante (CRT). L’obiettivo della terapia adiuvante è consolidare il risultato raggiunto dalla chirurgia, eliminando da un lato eventuali cellule tumorali residue nella sede dell’intervento e dall’altro le micrometastasi responsabili della disseminazione del tumore in organi lontani. Si tratta di trattamenti che non agiscono sulla malattia presente (rimossa dalla chirurgia) ma che riducono il rischio di recidiva, migliorando la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale.

La decisione di procedere con il trattamento adiuvante deve essere presa nel corso della riunione multidisciplinare, dove tutti gli specialisti coinvolti hanno la possibilità di analizzare e discutere il caso clinico. La scelta se intraprendere o meno il trattamento è dettata da alcuni fattori, il più importante dei quali è lo stadio patologico. Il patologo classifica il pezzo operatorio secondo il criterio TNM che valuta le dimensioni del tumore (T), l’interessamento dei linfonodi regionali (N) e la presenza di metastasi (M).

Per semplicità possono essere distinti i tumori nelle fasi più iniziali (T1 e T2) rispetto a quelli più avanzati, con dimensione maggiore di 4 cm (T3 e T4). Per l’interessamento dei linfonodi la valutazione prevede l’interessamento di un singolo linfonodo (N1), di linfonodi molteplici, anche bilaterali o uno singolo maggiore di 3 cm (N2), e di linfonodi molto grandi, con dimensione superiore a 6 cm (N3). Questa classificazione può comportare piccole differenze fra le neoplasie, in relazione alla sede di insorgenza.

In oncologia, per la scelta della terapia adiuvante, ci si attiene alla valutazione dei fattori di rischio, cioè a quelle situazioni in cui la raccomandazione al trattamento è molto forte. Per i tumori della testa e del collo sono riconosciuti due fattori di rischio “maggiori” in presenza dei quali è indicata la CRT adiuvante. Si tratta: A) della presenza delle cellule tumorali nei linfonodi con estensione oltre la capsula che li racchiude (estensione extracapsulare); B) della presenza delle cellule tumorali in prossimità (meno di 5 mm) o sui margini dell’intervento chirurgico. In questi due casi è dimostrata la superiorità della combinazione di chemioterapia e RT rispetto alla sola RT [9].

In presenza dei fattori di rischio “minori” è sufficiente aggiungere alla chirurgia il trattamento radiante. Si tratta dei tumori più grandi (T3 e T4), dell’interessamento linfonodale (N+), dell’invasione perineurale o vascolare, tutte caratteristiche che connotano un elevato rischio di recidiva, seppure inferiore alla categoria precedente.

Nella scelta del trattamento adiuvante è inoltre determinante la valutazione clinica del paziente perché, dopo interventi particolarmente demolitivi, la RT o la CRT adiuvante sono gravate da notevole tossicità [10]. Quindi, per affrontarle, il paziente deve aver recuperato buone condizioni cliniche nei due mesi successivi all’intervento. Compito degli specialisti è valutare a questo punto la condizione fisica globale (quello che viene definito “performance status”), l’età, le malattie concomitanti, l’assunzione di farmaci, la funzionalità degli organi principali e il contesto socio-economico. Quest’ultimo aspetto è fondamentale per il buon esito dei trattamenti dato che questa difficile popolazione richiede assistenza continua e la vicinanza e l’impegno dei familiari o di enti istituzionali che garantiscano il completamento del percorso di cura [11].

La principale tossicità della RT adiuvante è la mucosite del cavo orale e delle aree faringee, che va dalla semplice infiammazione alla comparsa di ulcere profonde, da cui dipendono difficoltà nell’assunzione di alimenti, difficoltà e dolore alla deglutizione, alterata fonazione. Il rischio di infezioni batteriche e fungine del cavo orale in questi casi è elevato e la terapia si fonda sull’uso di protettori della mucosa, sugli antinfiammatori e sulla terapia antibiotica e antimicotica. Altre tossicità precoci e tardive legate alla RT sono l’irritazione cutanea (dall’eritema alle erosioni e ulcere), nausea e vomito, riduzione delle secrezioni salivari e persistente disfagia, cioè la difficoltà a ingerire correttamente gli alimenti. Questa complicanza può richiedere in alcuni casi il ricorso a tecniche di nutrizione artificiale, come il sondino naso-gastrico o la PEG (un sottile tubo inserito dall’esterno nello stomaco) per periodi anche prolungati.

Nei casi in cui il trattamento adiuvante è costituito dalla CRT è necessario informare i pazienti che, agli effetti sopra menzionati, si sommano quelli classici della chemioterapia. Considerato che il farmaco solitamente utilizzato in concomitanza alla RT è il cisplatino, va ricordato che può causare frequentemente nausea, vomito, insufficienza renale, neuropatia periferica, tossicità ematologica. Per questi motivi la CRT adiuvante viene solitamente proposta ai pazienti sotto i 70 anni (benché l’età anagrafica non sia un criterio assoluto), con buon “performance status” e senza gravi patologie concomitanti. In questi casi i vantaggi del trattamento sono certamente superiori al rischio di tossicità e permettono di ridurre il rischio di recidiva e migliorare la sopravvivenza.

I tumori della testa e del collo sono ancora oggi un problema sociosanitario rilevante per la loro aggressività e per il drammatico impatto che hanno sui pazienti e le loro famiglie. Chirurgia e RT sono le principali armi a disposizione dei clinici, che devono utilizzarle, integrandole fra loro, con criteri di giudizio e nell’ambito della buona pratica clinica. Le modalità più frequentemente utilizzate sono la chemioterapia neoadiuvante prima della chirurgia e, più frequentemente, la chirurgia seguita da RT o da CRT in ottica adiuvante, secondo i criteri prestabiliti [13]. La decisione su quale sia il trattamento più appropriato per i pazienti deve emergere dalla discussione all’interno del gruppo multidisciplinare di patologia, che mette a confronto tutti gli specialisti coinvolti negli snodi decisionali. Questa è senz’altro la migliore garanzia che il paziente venga avviato al percorso diagnostico-terapeutico più efficace.

Bibliografia

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  2. Smith J, Nastasi D, Tso R, et al. The effects of continued smoking in head and neck cancer patients treated with radiotherapy: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol 2019;135:51-57.
  3. Hashim D, Genden E, Posner M, et al. Head and neck cancer prevention: from primary prevention to impact of clinicians on reducing burden. Ann Oncol 2019;30(5):744-56.
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  5. Taberna M, Gil Moncayo F, Jané-Salas E, et al. The Multidisciplinary Team (MDT) Approach and Quality of Care. Front Oncol 2020;10:85.
  6. Patel KB, Nichols AC, Fung K, et al. Treatment of early stage Supraglottic squamous cell carcinoma: meta-analysis comparing primary surgery versus primary radiotherapy. J Otolaryngol Head Neck Surg 2018;47(1):19.
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  10. De Felice F, Belgioia L, Alterio D, et al. Survival and toxicity of weekly cisplatin chemoradiotherapy versus three-weekly cisplatin chemoradiotherapy for head and neck cancer: A systematic review and meta-analysis endorsed by the Italian Association of Radiotherapy and Clinical Oncology (AIRO). Crit Rev Oncol Hematol 2021;162:103345.
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  12. Blakaj A, Bonomi M, Gamez ME, Blakaj DM. Oral mucositis in head and neck cancer: Evidence-based management and review of clinical trial data. Oral Oncol 2019;95:29-34.
  13. Johnson DE, Burtness B, Leemans CR, et al. Head and neck squamous cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers 2020 Nov 26;6(1):92.
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