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La terapia adiuvante del cancro del colon e del retto

Parere degli esperti

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La terapia adiuvante del cancro del colon e del retto
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

Il carcinoma del colon-retto è la terza causa di morte per cancro sia negli uomini sia nelle donne in tutto il mondo [1,2]. La malattia allo stadio IV ha purtroppo una prognosi infausta. Allo stadio III i pazienti sottoposti a chirurgia e a chemioterapia adiuvante presentano una prognosi di gran lunga migliore rispetto ai pazienti allo stadio IV quando il carcinoma si presenta già diffuso con metastasi a distanza. Ma che cos'è la chemioterapia adiuvante del cancro del colon e del retto? È la terapia che si pone l’obiettivo di eradicare le micrometastasi eventualmente presenti al momento dell'intervento chirurgico, impedendone la diffusione in altri organi; ha dimostrato di poter ridurre il rischio relativo di morte del 33% e un beneficio assoluto in sopravvivenza del 10-15%; è indicata nello stadio III, anche nel II ma solo in presenza di fattori prognostici sfavorevoli (occlusione, perforazione intestinale, grado di differenziazione del tumore G3, numero di linfonodi asportati inferiore a 12, infiltrazione degli organi vicini, presenza nell’esame istologico di invasione linfatica, vascolare e perineurale) dopo intervento chirurgico radicale e deve essere iniziata al massimo entro 6-8 settimane [3]. Seppur controversa, la durata ottimale della terapia adiuvante è attualmente di 6 mesi.

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Standard terapeutico nello stadio III è l’associazione di 5-fluorouracile (5-FU), acido folinico e oxaliplatino (schema denominato FOLFOX); questa terapia viene somministrata endovena attraverso un catetere venoso centrale chiamato port. Se il paziente non può mettere il port, si può utilizzare lo schema chiamato XELOX di pari efficacia rispetto a FOLFOX in cui il 5-fluorouracile viene sostituito con capecitabina somministrata per via orale. I principali possibili effetti collaterali degli schemi di chemioterapia adiuvante sopra menzionati sono diarrea, parestesie alle estremità degli arti, nausea, vomito e sindrome mano-piede. Le evidenze scientifiche disponibili a oggi dimostrano un incremento del 17% in sopravvivenza libera da malattia e del 13% in sopravvivenza globale nei pazienti operati per un carcinoma del colon allo stadio III se trattati in adiuvante con 5-fluorouracile [4]. Analoghi risultati sono stati ottenuti con l’introduzione di capecitabina [5]. Oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile ha portato a un incremento della sopravvivenza libera da malattia e della sopravvivenza globale a 10 anni di un ulteriore 8% [6,7]. Analoghi risultati in termini di equiattività sono stati prodotti dall’aggiunta di capecitabina a oxaliplatino rispetto all’associazione 5-fluorouracile e oxaliplatino. Per quanto riguarda i pazienti con carcinoma del colon operato allo stadio II, il ruolo della chemioterapia adiuvante è meno chiaro. Il paziente con stadio II a medio rischio ha una sopravvivenza globale stimata del 75-80% se trattato solo con intervento chirurgico mentre la chemioterapia adiuvante sembra non migliorare i risultati. Tuttavia, una tendenza a migliorare la sopravvivenza libera da malattia è stata riportata nei pazienti con malattia allo stadio II che hanno ricevuto oxaliplatino in un sottogruppo dello studio MOSAIC [6].

Da ricordare comunque i fattori prognostici sfavorevoli sopra menzionati nei pazienti con stadio II prima di valutare se eseguire una chemioterapia adiuvante o meno. A livello molecolare, nei pazienti con tumore del colon-retto in stadio II senza fattori di rischio e con stabilità dei microsatelliti potrebbe essere valutata una chemioterapia adiuvante con 5-fluorouracile o capecitabina [8]. La chemioterapia adiuvante del retto ha le stesse indicazioni e gli stessi schemi della chemioterapia adiuvante del colon. Negli stadi II e III in cui non sia stato effettuato un trattamento preoperatorio denominato anche neoadiuvante, la terapia include un trattamento locoregionale. Infatti il rischio di ripresa locale del carcinoma rettale è relativamente alto a differenza di quello del colon in cui la chemioterapia adiuvante è più focalizzata nel prevenire le metastasi a distanza considerata la bassa probabilità di una recidiva locale. Questo rischio, pur se ridotto con l’introduzione ormai da anni della resezione chirurgica del mesoretto, rimane tuttavia reale soprattutto in presenza di fattori di rischio come: i tumori del retto distale, la perforazione nell’area tumorale, l’asportazione non completa del tumore, il grado di malignità G3, la resezione del mesoretto non completa, il numero di linfonodi asportati inferiore a 12 nel caso in cui la malattia non sia stata sottoposta a un trattamento precedente l’intervento chirurgico, il possibile coinvolgimento delle strutture e degli organi pelvici. Nel carcinoma del retto allo stadio II o III, secondo le evidenze disponibili in letteratura scientifica, è raccomandabile un trattamento combinato di chirurgia, chemioterapia con 5-fluorouracile endovena o preferibile, capecitabina orale e radioterapia. In questi pazienti le linee guida internazionali correnti prevedono due scenari: 1) chemio-radioterapia prima dell’intervento chirurgico e chemioterapia adiuvante postoperatoria; o 2) chemioterapia seguita da chemio-radioterapia seguita da intervento chirurgico [9]. Nei casi in cui il paziente sia stato direttamente sottoposto a intervento chirurgico, il trattamento adiuvante combinato chemio-radioterapico dovrebbe includere 2 mesi con 5-fluorouracile infusionale e acido folinico o preferibilmente capecitabina, seguiti dalla terapia concomitante con lo stesso 5-fluorouracile o capecitabina + radioterapia e da altri 2 mesi dello stesso schema di chemioterapia adottato. La durata complessiva dei trattamenti (chemio-radioterapia e chemioterapia) non dovrebbe superare i 6 mesi. I risultati di un’analisi realizzata nel 2011 con più di 15.000 pazienti operati per un carcinoma del colon-retto ha dimostrato che ogni ritardo di 4 settimane nell’iniziare la chemioterapia adiuvante comporta la riduzione del 14% in sopravvivenza globale [10-12]. Ciò significa che la terapia adiuvante dovrebbe essere somministrata appena le condizioni cliniche del paziente lo permettono. Una serie di studi realizzati in Nord America negli anni ’90 hanno evidenziato un vantaggio importante della chemio-radioterapia adiuvante in termini di riduzione delle riprese di malattia locali e/o della sopravvivenza nei confronti della sola radioterapia o chemioterapia postoperatoria o della sola chirurgia. Il farmaco chemioterapico raccomandabile è senza dubbio capecitabina, che può sostituire 5-fluorouracile nel trattamento combinato del carcinoma del retto allo stadio III con efficacia equivalente, tossicità accettabile e senza il posizionamento di un catetere venoso centrale, non scevro quest’ultimo di possibili complicanze. Sulla scia dei risultati ottenuti nella terapia adiuvante del carcinoma del colon in pazienti con età entro i 75 anni (sono in corso studi con pazienti >75 anni) e con linfonodi asportati positivi per localizzazioni di metastasi, gli schemi di chemioterapia non concomitanti alla radioterapia dovrebbero comprendere l’associazione di 5-fluorouracile o capecitabina con oxaliplatino (rispettivamente gli schemi denominati FOLFOX e XELOX) [7].

Dott. Carlo Signorelli - U.O. Oncologia Medica, Viterbo

Bibliografia

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  2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015;65(1):5-29.
  3. van Laarhoven HW, Henselmans I, de Haes JH. To treat or not to treat: who should decide? Oncologist 2014;19:433-6.
  4. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 2004;22:1797-806.
  5. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696-704.
  6. André T, de Gramont A, Vernerey D, et al. Adjuvant fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin in stage II to III colon cancer: updated 10-year survival and outcomes according to BRAF mutation and mismatch repair status of the MOSAIC Study. J Clin Oncol 2015;33:4176-87.
  7. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343-51.
  8. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010;28:3219-26.
  9. Bosset JF, Collette L, Calais G, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 2006;355:1114-23.
  10. Biagi JJ, Raphael MJ, Mackillop WJ, et al. Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;305(22):2335-42.
  11. Des Guetz G, Nicolas P, Perret GY, et al. Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival? A meta-analysis. Eur J Cancer 2010;46(6):1049-55.
  12. Fakih M. Treating rectal cancer: key issues reconsidered. Oncology (Williston Park) 2008;22(12):1444-6.