Stimolazione ovarica per criopreservazione nelle pazienti oncologiche

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Stimolazione ovarica per criopreservazione nelle pazienti oncologiche

Il 3% dei tumori viene diagnosticato in donne con meno di 40 anni, che spesso non hanno ancora avuto figli [1]. Le terapie necessarie per curare il tumore possono avere un impatto negativo sulla funzione riproduttiva fino a causare sterilità. Per questo motivo è indicato, secondo tutte le linee guida, offrire a queste pazienti un consulto riproduttivo e la possibilità di sottoporsi a tecniche di criopreservazione prima di iniziare i trattamenti [1-3]. Nelle donne giovani che devono sottoporsi a terapie gonadotossiche le tecniche di preservazione della fertilità disponibili sono la crioconservazione di ovociti, di embrioni o di tessuto ovarico. Per la crioconservazione di ovociti e di embrioni è necessaria una fase di stimolazione controllata della crescita follicolare multipla della durata di circa 15 giorni che è l’argomento di questo lavoro.

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Per stimolazione controllata della crescita follicolare multipla, anche conosciuta come “stimolazione ovarica”, si intende una terapia che permette di superare la fisiologica crescita ovarica monofollicolare per fare in modo che si sviluppino più follicoli e per avere la possibilità di recuperare in un solo ciclo più ovociti da crioconservare. I farmaci utilizzati per indurre la crescita di più follicoli si chiamano gonadotropine e sono ormoni glicoproteici di estrazione urinaria o ricombinante che vengono somministrati per via sottocutanea mediante iniezioni giornaliere nella pancia o nella coscia, analoghe a quelle che si fanno per la profilassi antitrombotica dopo interventi chirurgici o per la terapia insulinica nei diabetici. Oltre alla iniezione di gonadotropine, dopo qualche giorno di stimolazione è necessario aggiungere una seconda iniezione sottocutanea giornaliera con farmaci analoghi antagonisti del GnRh (ormone ipotalamico che avvia l’ovulazione nei cicli spontanei) deputati a bloccare l’ovulazione spontanea e a evitare che gli ovociti contenuti nei follicoli vengano rilasciati prima del momento del prelievo ovocitario (pick-up) per la crioconservazione.

La fase di stimolazione ovarica dura mediamente 15 giorni, tempo necessario perché gli ovociti contenuti nei follicoli possano maturare ed essere idonei alla crioconservazione e quindi al successivo utilizzo con tecniche di fecondazione assistita per ottenere una gravidanza quando, dopo la guarigione dal tumore, si potrà precedere allo scongelamento. Quando i follicoli raggiungono un diametro di 16-20 mm in genere contengono ovociti maturi e si può procedere alla sospensione dalla stimolazione e all’induzione dell’ovulazione. Per induzione dell’ovulazione (trigger) si intende la somministrazione, sempre per via sottocutanea, di un altro farmaco, che, direttamente (gonadotropina corionica) o indirettamente (analogo agonista del GnRh) determina la maturazione finale degli ovociti e la preparazione del follicolo al rilascio dell’ovocita. Il prelievo degli ovociti deve avvenire 34-36 ore dopo la somministrazione del farmaco utilizzato per l’induzione dell’ovulazione.

L’andamento della stimolazione ovarica va controllato mediante ecografie transvaginali per misurare i diametri follicolari e prelievi ematici per misurare i valori ormonali. La frequenza con cui effettuare questi controlli (monitoraggi) dipendono da vari fattori (tipo di risposta individuale, protocollo utilizzato, esigenze organizzative) ma, in genere, nei 15 giorni di stimolazione la paziente deve fare da 3 a 6 monitoraggi (prima dell’inizio della stimolazione, dopo 5-7 giorni e a giorni alterni nella seconda settimana di trattamento).

I controlli ecografici e ormonali sono indispensabili per: 1) definire il dosaggio iniziale di gonadotropine; 2) effettuare eventuali aggiustamenti del dosaggio durante il trattamento; 3) stabilire il giorno in cui è necessario iniziare la somministrazione dell’analogo del GnRh per evitare l’ovulazione spontanea prematura; 4) stabilire il giorno in cui è indicato sospendere la stimolazione e procedere all’induzione dell’ovulazione e quindi al prelievo degli ovociti. Nella Figura sono illustrate le terapie e i controlli della fase di stimolazione.

La stimolazione ovarica è comunemente utilizzata nelle pazienti infertili che si sottopongono a cicli di procreazione medicalmente assistita (PMA). In queste pazienti, oltre alla stimolazione della crescita follicolare, la stimolazione deve garantire la preparazione dell’endometrio (mucosa interna dell’utero) all’impianto dell’embrione che, in genere viene trasferito in utero qualche giorno dopo il prelievo ovocitario e la fecondazione in vitro. Pertanto, nei cicli di PMA, la stimolazione deve essere sempre iniziata in fase follicolare precoce, cioè il 2°-4° giorno dall’inizio della mestruazione, se è programmato il trasferimento degli embrioni (protocollo standard).

Una peculiarità della stimolazione ovarica nelle pazienti oncologiche è che non è mai seguita dal trasferimento di un embrione in utero nello stesso ciclo, per cui non è necessario preoccuparsi di avere un endometrio adatto all’impianto. Questo permette di iniziare la stimolazione in qualsiasi giorno del ciclo mestruale riducendo notevolmente i tempi di attesa nei casi in cui la paziente sia in fase follicolare tardiva o luteale al momento della decisione di intraprendere una preservazione della fertilità con congelamento ovocitario. È stato dimostrato infatti che il recupero ovocitario è adeguato anche nei cicli in cui la stimolazione sia iniziata a distanza dalla fase post-mestruale [4-7]. I protocolli in cui la stimolazione viene iniziata in fase follicolare avanzata o in fase luteale si chiamano protocolli di emergenza o “random start”.

La possibilità di iniziare la stimolazione in qualsiasi fase del ciclo ha consentito lo sviluppo di protocolli che prevedono l’inizio di un secondo ciclo poco dopo il prelievo ovocitario del primo ciclo (doppia stimolazione), utile nei casi in cui ci sia stato un basso recupero ovocitario. In tali casi infatti, se l’oncologo non ritiene urgente l’inizio della chemioterapia, è indicato proporre un secondo ciclo per crioconservare più ovociti e aumentare l’efficacia della tecnica senza prolungare troppo i tempi [5,6]. In una piccola serie di casi, la doppia stimolazione si è dimostrata efficace nel raddoppiare il numero di ovociti crioconservati in 11 delle 15 pazienti trattate completando la tecnica di preservazione mediamente in 33 giorni [8,9].

Durante la stimolazione ovarica, a causa dello sviluppo di più follicoli, i livelli plasmatici di estradiolo aumentano in maggior misura rispetto a ciò che succede nel ciclo fisiologico raggiungendo nei 3-4 giorni intorno alla induzione della ovulazione livelli 10 volte superiori. È stato ipotizzato che questo rialzo estrogenico, sebbene di breve durata, potesse essere un fattore di rischio nei tumori ormono-responsivi quali soprattutto il tumore della mammella. Sebbene non ci siano dati a sostegno di tale ipotesi sono, comunque, stati sviluppati protocolli di stimolazione specifici per le pazienti con tumori ormono-sensibili allo scopo di minimizzare l’eventuale impatto dell’iperestrogenismo. I due farmaci che vengono associati alle gonadotropine nelle stimolazioni di pazienti con tumori ormono-sensibili sono un inibitore dell’enzima aromatasi che blocca la produzione di estrogeni (letrozolo 5 mg al giorno compresse per via orale), oppure un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni che a livello della mammella agisce come antagonista degli estrogeni bloccando la crescita delle cellule tumorali (tamoxifene 20 mg al giorno compresse per via orale). Sia il protocollo con letrozolo sia quello con tamoxifene si sono dimostrati efficaci per ciò che riguarda il numero e la qualità degli ovociti recuperati [10,11], tuttavia il protocollo con letrozolo è quello più largamente utilizzato, perché gli studi che hanno valutato la sicurezza a 5 anni in pazienti con tumori ormono-sensibili sono stati effettuati prevalentemente con questo protocollo [12]. I dati sull’impatto della stimolazione ovarica nelle pazienti con tumori ormono-sensibili sono ancora numericamente limitati ma nessuno dei lavori pubblicati ha evidenziato un peggioramento della soppravvivenza o delle recidive a 5 anni nelle pazienti con tumore della mammella esposte alla stimolazione rispetto a quelle non esposte. Dal momento che la preoccupazione per un eventuale effetto negativo della stimolazione sul tumore è un elemento importante nella scelta delle pazienti con tumore della mammella a cui viene proposta la crioconservazione degli ovociti, qui di seguito vengono riportati gli studi che hanno analizzato questo aspetto. Il primo lavoro sulla sicurezza della stimolazione è del gruppo americano di Oktay e non ha evidenziato un peggioramento della sopravvivenza libera da progressione a 5 anni in 120 pazienti con tumore della mammella che si erano sottoposte a stimolazione con letrozolo e gonadotropine rispetto ai 217 controlli che non avevano fatto la stimolazione (rischio di ricorrenza 0,77; IC 95% 0,28-2,13) [13]. Un altro studio retrospettivo di coorte svedese con follow-up medio di 6,6 anni (range 0,3-17,9 anni) non ha osservato differenze nel rischio di ripresa di malattia (IRR 0,59; IC 95% 0,34-1,04) fra 148 pazienti con tumore della mammella che avevano fatto una stimolazione per crioconservazione e 378 controlli non stimolati [14]. Più recentemente, nell’aprile 2020 è stato pubblicato uno studio prospettico multicentrico che riporta il follow-up di 610 consulti riproduttivi effettuati fra gennaio 1995 e giugno 2017 in 6 Centri svedesi in pazienti con tumore della mammella. La sopravvivenza complessiva a lungo termine è risultata 0,95 (IC 95% 0,92-0,97) nel gruppo delle 401 pazienti esposte alla stimolazione e di 0,92 (IC 95% 0,87-0,95) nel gruppo delle 201 pazienti non esposte, senza differenza di sopravvivenza per tutto il follow-up (p=0,16) [15]. In uno studio olandese del marzo 2020 che riporta i dati di 118 pazienti con tumore della mammella che hanno effettuato un consulto oncoriproduttivo negli 2008-2015, il tasso di sopravvivenza libero da malattia a 5 anni è risultato del 91% nelle pazienti esposte a tecniche di preservazione della fertilità (N 34) rispetto all’88% nelle pazienti non esposte (N 84) (p=0,42) [16].

Una complicazione a breve termine della stimolazione ovarica, importante anche se poco frequente, è la sindrome da iperstimolazione. Questa condizione determinata da una risposta eccessiva alle gonadotropine, che nelle forme più lievi (senso di gonfiore, lieve dolorabilità pelvica) è frequente ma clinicamente irrilevante, nelle forme più gravi, può rendere necessario un ritardo nell’inizio del trattamento oncologico per inadeguate condizioni cliniche della paziente. Infatti, la sindrome da iperstimolazione nelle sue forme più gravi può comportare oltre a un eccessivo aumento del volume ovarico (>10 cm), versamento pelvi-peritoneale, emo-concentrazione con possibile rischio trombotico, sofferenza epatica e renale, e ricovero fino alla risoluzione del quadro clinico [17]. L’utilizzo degli analoghi agonisti del GnRh invece della gonadotropina corionica (hCG) per indurre l’ovulazione riduce notevolmente il rischio di iperstimolazione e pertanto il “trigger con analogo” viene adottato molto frequentemente nei cicli di stimolazione per la criopreservazione [18,19].

La stimolazione ovarica per la crioconservazione di ovociti è sicura ed efficace ma richiede da parte della paziente la disponibilità a effettuare, in un periodo di circa 2 settimane, una o più iniezioni sottocutanee al giorno e 4-6 accessi in ospedale per prelievo ematico ed ecografia. Questo impegno, se adeguatamente illustrato durante il consulto con il medico della riproduzione, non dovrebbe essere un motivo per rinunciare all’opportunità di aumentare le possibilità di avere un figlio dopo la guarigione dal tumore.

Consigli pratici

La programmazione di un ciclo di stimolazione ovarica nelle pazienti oncologiche deve essere tempestiva e multidisciplinare. Dal momento che per la stimolazione sono necessari circa 15 giorni, bisogna cercare di non ritardare il colloquio con il medico della riproduzione per poter ricevere le informazioni necessarie a prendere una rapida decisione e poter iniziare appena possibile le iniezioni di gonadotropine. Nella programmazione multidisciplinare, quando possibile, alcuni esami diagnostici previsti per la stadiazione oncologica come la tomografia computerizzata (TC), la PET, la scintigrafia e la risonanza magnetica con contrasto andrebbero eseguiti prima dell’inizio o dopo il completamento della stimolazione in quanto non ci sono dati di sicurezza riproduttiva sull’utilizzo di ovociti che sono stati esposti a queste metodiche durante il processo di maturazione.

Sebbene alcune pazienti non siano comunque candidabili alla crioconservazione di ovociti perché non possono rimandare, nemmeno di 15 giorni, l’inizio delle terapie oncologiche, ottimizzando i tempi di accesso alla tecnica e la pianificazione degli esami diagnostici strumentali, la maggior parte delle donne con una diagnosi di tumore in età riproduttiva, può usufruire di questa opportunità di preservazione della fertilità.

Bibliografia

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