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Recenti acquisizioni sui meccanismi di sviluppo del cancro del colon-retto

Parere degli esperti |time pubblicato il
Recenti acquisizioni sui meccanismi di sviluppo del cancro del colon-retto

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La maggior parte dei carcinomi del colon-retto ha un’insorgenza sporadica, cioè non ereditaria, e si sviluppa a partire da lesioni pre-cancerose (polipi intestinali benigni o adenomi).

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I principali fattori di rischio per il carcinoma del colon retto sono:

  1. Gli stili di vita: sovrappeso, sedentarietà, fattori dietetici, tra i quali spiccano il consumo di carni rosse e di insaccati, farine, zuccheri raffinati, l’eccesso di alcol. Pertanto è fortemente raccomandato di adottare stili di vita salutari quali il mantenimento di un normale peso corporeo, una regolare attività fisica, una dieta ricca di frutta e verdure, carboidrati non raffinati, farine integrali e povera di carni rosse e grassi animali.
  2. Malattie infiammatorie croniche intestinali come la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa. I carcinomi associati a rettocolite ulcerosa sono spesso infiltranti, ma privi di evidente sviluppo esofitico, rendendo quindi particolarmente importante una diagnosi precoce.
  3. Familiarità: circa un terzo dei tumori del colon-retto presenta caratteristiche di familiarità ascrivibile a suscettibilità non ereditarie.

Solo una piccola parte di tumori del colon-retto è associata a vere e proprie sindromi genetiche di cui sono state identificate specifiche mutazioni genetiche associate ad aumento del rischio di carcinoma colo-rettale. Fanno parte di queste: le poliposi familiari e le sindromi non poliposiche.

Tra le sindromi caratterizzate dall’insorgenza dei polipi ritroviamo:

  • Poliposi adenomatosa familiare (FAP), sindrome dovuta alla mutazione autosomico-dominante del gene APC, sul cromosoma 5q21. Può essere suddivisa in FAP classica, quando i pazienti sviluppano centinaia di adenomi del colon e del retto che tappezzano la superficie mucosa ed evolvono in cancro, e FAP attenuata, con un rischio di degenerazione neoplastica nell’arco della vita del 50%.
  • Sindrome di Gardner: poliposi intestinale identica a quella della FAP in associazione a osteomi numerosi, cisti epidermiche e fibromatosi.
  • Sindrome di Turcot: poliposi adenomatosa del colon e del retto e tumori del sistema nervoso centrale.

Tra le sindromi non poliposiche ritroviamo la sindrome di Lynch o HNPCC (sindrome non poliposica del carcinoma colorettale ereditario): l’ereditarietà è su base autosomico-dominante, caratterizzata dalla mutazione di alcuni geni deputati alla riparazione del DNA come MSH2 e MHL1, con conseguente instabilità dei microsatelliti e accumulo di mutazioni.

L’eziopatogenesi del carcinoma del colon-retto sporadico, indipendentemente dai fattori di rischio che l’hanno determinato, prevede una serie di eventi consequenziali, dovuti ad alterazioni genetiche, che conducono all’accumulo di mutazioni cellulari e alla trasformazione maligna, secondo il modello adenoma-carcinoma.

Attualmente si ritiene che esistano diverse vie di sviluppo del carcinoma colico e rettale:

  1. La via dell’APC/beta-catenina, che è caratterizzata da instabilità cromosomica e accumulo di mutazioni in oncogeni e geni oncosoppressori, che corrispondono a loro volta a diverse fasi morfologicamente identificabili: inizialmente vi è una proliferazione localizzata nell’epitelio del colon e del retto, seguita da formazione di piccoli adenomi che si ingrandiscono progressivamente e acquisiscono gradi sempre maggiori di displasia e infine si trasformano in carcinomi invasivi. Si parla, pertanto, di sequenza adenoma-carcinoma. Le basi genetiche sono le seguenti: perdita del gene adenomatous polyposis coli (APC), che normalmente favorisce l’adesione cellulare e regola la proliferazione, con conseguente perdita dell’inibizione da contatto ed eccessiva proliferazione cellulare; mutazione del gene K-RAS40,41, oncogene più frequentemente mutato nel cancro del colon e che ha un ruolo nella trasduzione del segnale intracellulare; perdita dei geni oncosoppressori SMAD2 e SMAD4, coinvolti nella via di segnalazione del TGF-beta; perdita della p53; attivazione delle telomerasi.
  2. La via dell’instabilità dei microsatelliti (MSI) è caratterizzata da lesioni genetiche nei geni deputati alla riparazione degli errori di allineamento (mismatch) del DNA, portando a instabilità dei microsatelliti e accumulo di mutazioni in geni regolatori della crescita cellulare, con conseguente trasformazione maligna. I microsatelliti sono brevi sequenze ripetute di DNA presenti normalmente nel genoma umano. A causa di specifiche mutazioni, i microsatelliti possono diventare in maniera anomala più corti o più lunghi rendendo il DNA instabile. La MSI si ritrova nel 15% circa dei casi sporadici di cancro del colon, ma rappresenta la principale alterazione genetica (>95%) nella sindrome di Lynch (carcinoma del colon-retto ereditario non poliposico). La maggior parte delle mutazioni è a carico dei geni MSH2 e MLH1.
  3. Un sottoinsieme di tumori del colon con instabilità dei microsatelliti senza mutazioni degli enzimi di riparazione dei mismatch di DNA presentano il fenotipo di ipermetilazione dell’isola CpG (CIMP). Questo fa sì che il gene MHL1 è ipermetilato e ciò determina una riduzione dell’espressione e della funzione di tale gene.

Studi recenti hanno dimostrato che il carcinoma del colon-retto è estremamente complesso dal punto di vista molecolare, essendo questa malattia caratterizzata da molteplici alterazioni molecolari che spesso coesistono nello stesso tumore. Recentemente, un consorzio internazionale ha unificato queste classificazioni identificando quattro sottotipi molecolari con implicazioni prognostiche e predittive. Tuttavia, questo approccio non è ancora utilizzabile a fini clinici nella pratica quotidiana per la complessità delle analisi richieste.

Dott. Gianluca Masi - U.O. di Oncologia Medica Universitaria, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, Pisa

Letture consigliate

  • Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med 2015;21(11):1350-6
  • Kerr J, Anderson C, Lippman SM. Physical activity, sedentary behaviour, diet, and cancer: an update and emerging new evidence. Lancet Oncol 2017;18(8):e457-e471.
  • Stoffel EM, Yurgelun MB. Genetic predisposition to colorectal cancer: Implications for treatment and prevention. Semin Oncol 2016;43(5):536-42.