Il profilo genetico del tumore e poi la terapia: ecco la nuova oncologia

Parere degli esperti |
Scritto da:
Fondazione Serono
Il profilo genetico del tumore e poi la terapia: ecco la nuova oncologia

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Qualcuno la definisce ONCOLOGIA 2.0, quella in cui è la profilazione genomica a guidare la nuova era della lotta contro i tumori.

Potrebbe interessarti anche…

Fino ad oggi l’oncologia si è basata sul “modello istologico” caratterizzato dalla classica sequenza: sede del tumore, caratterizzazione istologica e, in base a tali caratteristiche e allo stadio della neoplasia, veniva formulata la proposta terapeutica.

Più recentemente, all’interno di uno specifico istotipo, si è cercato di trovare possibili bersagli terapeutici per l’utilizzo dei farmaci a bersaglio molecolare, la cosiddetta Target Therapy, generalmente più efficaci e meno tossici rispetto agli approcci citotossici tradizionali [1].

Alla cura basata su questo modello istologico oggi si sta affiancando il “modello mutazionale” che si basa sulla profilazione genomica. Non sono più tanto la localizzazione del tumore e la sua istologia, ma le mutazioni genomiche individuate a determinare il processo decisionale e quindi la scelta della terapia.

Tutto ciò sta comportando un cambiamento radicale nel paradigma dell’Oncologia, che dà il segnale dell’avvento di un nuovo modello che, almeno per il momento, non si contrappone e né azzera il precedente modello terapeutico, ma che si integra con esso.

Era il 12 ottobre 2017 quando sulla rivista scientifica di medicina leader a livello internazionale, il New England Journal of Medicine, veniva comunicata per la prima volta l’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA), ente governativo statunitense che si occupa della regolamentazione dei prodotti alimentari e farmaceutici, di farmaci attivi su una mutazione indipendentemente dall’istologia e dalla sede del tumore [2]. Di fatto si inaugurava la fase mutazionale in Oncologia.

Il cambiamento è favorito anche dalla progressiva disponibilità sul mercato, e a costi sempre più competitivi, di test di profilazione genomica come i test di NGS (Next Generation Sequencing o test di sequenziamento in parallelo), sia attraverso un prelievo istologico, ma già oggi, in molti casi, attraverso un normale prelievo di sangue (biopsia liquida) che consente lo screening di oltre 300 geni di tumori solidi ed ematologici [3].

Nonostante negli ultimi anni la tecnologia NGS sia stata implementata a livello mondiale, non esistevano ancora raccomandazioni da parte delle Società scientifiche sul suo utilizzo nella pratica oncologica, ma nel mese di settembre del 2020, la Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) ha stilato raccomandazioni sull’utilizzo nella pratica clinica del NGS per campioni di carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC), carcinoma prostatico (resistente alla castrazione), carcinoma dell’ovaio, colangiocarcinoma e tumori di origine ignota.

In queste neoplasie, l’utilizzo di ampi pannelli genici, anche a fronte di maggiori costi, è raccomandato rispetto all’utilizzo di pannelli genici ristretti, nelle istituzioni dove esiste la possibilità di accesso a terapie non-standard. Nel carcinoma del colon, l’utilizzo di NGS può essere considerato una valida alternativa all’utilizzo di metodiche di amplificazione mediante PCR (Polymerase Chain Reaction o reazione a catena della polimerasi)[4].

L’estrema complessità della gestione del modello mutazionale in Oncologia necessita in maniera imprescindibile dell’attivazione di gruppi multidisciplinari, il cosiddetto Tumor Board Molecolare (TMB). Questo modello prevede il coinvolgimento di diversi soggetti e professionalità che collaborano nel delineare il percorso del paziente oncologico. Oltre alle figure specialistiche che già compongono i vari Gruppi Oncologici Multidisciplinari (GOM) come l’oncologo/ematologo, il radiologo, il radioterapista, il chirurgo, l’anatomopatologo, lo psicologo, il dietista/nutrizionista, dovranno essere incluse anche nuove figure specialistiche che nei precedenti GOM erano scarsamente o addirittura non rappresentate, quali il biologo molecolare, il genetista, il farmacologo clinico/ospedaliero e l’infermiere di ricerca.

Un’altra figura importante da includere sarà il bioeticista poiché indipendentemente dal tipo di neoplasia e dal tipo di piattaforma o pannello utilizzati, durante l’analisi molecolare/genetica potrebbero riscontrarsi, oltre le varianti patogenetiche sul campione tumorale, anche alterazioni a livello costituzionale/germinale e quindi non solo sulle cellule tumorali ma su tutte le cellule del corpo (alterazione a diffusione familiare). In questi casi saranno indicati ulteriori approfondimenti per verificare la presenza di una condizione di aumentato rischio su base genetica per poi indirizzare i pazienti con diagnosi di sindrome tumorale ereditaria confermata, ed eventualmente i loro familiari, a strategie mirate di prevenzione oncologica. Pertanto, i pazienti dovranno essere adeguatamente informati in maniera appropriata sulle potenziali implicazioni delle procedure (diagnostiche, terapeutiche o di ricerca) a cui vengono sottoposti e tutto questo andrà fatto mediante l’acquisizione di un dettagliato consenso informato [5].

Obiettivo fondamentale dei TBM è quello di colmare e superare il gap di comunicazione e di conoscenza fra le diverse figure professionali, legato per esempio alla differente formazione dei clinici, che spesso hanno conoscenze limitate riguardo all’interpretazione dei dati delle tecnologie di biologia molecolare e, viceversa, dei biologi molecolari, che spesso hanno scarsa conoscenza delle problematiche di gestione clinica dei pazienti. La discussione collegiale dei casi permette di integrare i differenti background (conoscenza di fondo) specialistici al fine di garantire l’approccio diagnostico e la strategia terapeutica più appropriati per i pazienti oncologici. Infatti può accadere che limitate conoscenze dei clinici riguardo i progressi della biologia molecolare possano portare a mantenere basso il numero di pazienti sottoposti alla ricerca di specifici biomarcatori predittivi di risposta terapeutica, così come ridotte conoscenze in ambito clinico dei biologi molecolari potrebbero portare a sottostimare, e di conseguenza non refertare o non dare informazione al clinico di alterazioni poco note per le quali già esistono trattamenti farmacologici anche se solo nell’ambito di studi clinici. Questo è particolarmente vero soprattutto per quanto riguarda mutazioni rare o il cui ruolo non è ancora “codificato” nella gestione dei pazienti oncologici; in questi casi il dibattito potrebbe orientare verso un trattamento piuttosto che un altro, oppure, qualora disponibile, permettere l’arruolamento del paziente in studi cliniciin corso, in Italia o in altre parti del mondo [6].

Il TBM analizza tutti i potenziali target (bersagli)tumorali messi in evidenza dalle analisi molecolari, li confronta con banche dati online e infine fornisce raccomandazioni precise per eventuali trattamenti attivi che possono essere già disponibili e rimborsati, oppure disponibili ma non registrati per la specifica indicazione (off-label o fuori indicazione) o in fase di sperimentazione clinica soppesando il rapporto rischio/beneficio e tenendo sempre in considerazione i principi etici, deontologici e normativi.

Oltre che nella scelta delle strategie terapeutiche più appropriate, il TBM è fondamentale per risolvere problemi di altra natura, legati ad esempio alla scelta del campione più appropriato da sottoporre ad analisi molecolare in relazione alle condizioni cliniche generali del paziente (campione istologico, citologico, biopsia liquida), alla metodica molecolare e al pannello genico (ampi pannelli vs pannelli ristretti) che andrebbero utilizzati, e infine all’interpretazione dei risultati ottenuti, in particolare nei casi dubbi.

Il TBM può quindi aiutare i diversi professionisti coinvolti nella gestione del paziente oncologico a tradurre le complesse informazioni molecolari in un dato fruibile dai clinici al fine di stabilire il trattamento più appropriato per ciascun paziente.

Il numero di pazienti affetti da neoplasie solide potenzialmente candidabili a valutazione del profilo molecolare è destinato ad aumentare negli anni, così come è aumentato e continua ad aumentare il numero di biomarcatori molecolari da testare in quanto potenziali bersagli terapeutici.

Una recente metanalisi della letteratura ha evidenziato come i casi più frequentemente discussi nel contesto del TBM siano rappresentati da tumori rari (21,4% del totale) tra cui prevalgono i sarcomi [7]. Altre neoplasie frequentemente inserite nella discussione del TBM sono i carcinomi della mammella (20%), i tumori cerebrali (15,5%), le neoplasie ginecologiche (14,1%), i carcinomi polmonari (7,3%) e gli adenocarcinomi del colon-retto (6,4%). In realtà, tutti i tipi di tumore sono potenzialmente idonei per una discussione nell’ambito del TBM, indipendentemente dall’istotipo e dall’organo di origine.

Un altro aspetto fondamentale per il buon funzionamento del TBM è rappresentato dal tempo di risposta ai vari quesiti specifici, che dovrebbe essere adeguato a garantire il potenziale inizio della terapia mirata in un intervallo temporale utile e coerente con l’aspettativa di vita del paziente. Pertanto, dovrebbero essere utilizzati tutti gli strumenti possibili per abbreviare al massimo i tempi di refertazione molecolare, di discussione multidisciplinare e di consegna delle valutazioni effettuate dal TBM. Il costante monitoraggio dei tempi in ogni fase, comprese le fasi preanalitiche, è importante per mantenere gli elevati standard richiesti dalla medicina di precisione.

Infine deve essere sottolineato che, una volta identificato dal TBM il percorso ottimale per un determinato paziente in un specifico momento, non dobbiamo dimenticare che la medicina di precisione non si rivolge soltanto all’identificazione di questa o quella alterazione di vie di segnale per poi interagire con questa mediante i farmaci disponibili. Tutto questo avviene all’interno di un organismo complesso.

È ben noto che esistono importanti differenze di genere, che ci sono relazioni tra mutazioni genomiche e possibilità di risposta all’immunoterapia, che il microbiota (l’insieme di microrganismi che convivono con l’organismo umano) è in grado di influenzare la risposta all’immunoterapia e inoltre sappiamo che esistono modificazioni del metabolismo dei farmaci che sono funzioni delle caratteristiche individuali del paziente, delle sue caratteristiche fenotipiche nel momento di malattia. La presenza del clinico (oncologo medico o ematologo) è quindi indispensabile per porre al servizio del gruppo interdisciplinare l’esperienza di chi conosce il paziente nei suoi tanti aspetti clinici.

In conclusione, possiamo dire che il modello istologico, finora, ha governato la ricerca clinica in oncologia, le decisioni regolatorie e la pratica clinica. La recente approvazione di molecole con indicazione “agnostica”, vale a dire che il farmaco è indicato a prescindere dall’istotipo tumorale e sulla base dell’individuazione di uno specifico biomarcatore, sta portando all’affermazione di un nuovo modello, definito mutazionale. Si tratta di una vera e propria rivoluzione scientifica e culturale, destinata a condurci lontano da un’oncologia pensata attraverso gli organi colpiti o l’istologia.

Il punto chiave del nuovo processo è rappresentato dalla profilazione genomica, cioè dall’individuazione delle mutazioni che rivestono un ruolo fondamentale nello sviluppo delle neoplasie. Da qui derivano la scelta del farmaco e l’indicazione terapeutica, indipendentemente dalla sede del tumore.

La discussione collegiale dei casi clinici complessi e la necessità di una piena comprensione dei risultati dei test di profilazione molecolare rendono necessaria l’implementazione dei Tumor Board Molecolari, con l’obiettivo di proporre ai pazienti la strategia terapeutica più adeguata sulla base dei farmaci attivi disponibili.

Dott. Francesco Di Clemente – UOSD Oncologia Valdarno, Azienda Usl Toscana Sud Est

Bibliografia

  1. Garraway LA. Genomics-driven oncology: framework for an emerging paradigm. J Clin Oncol 2013;31:1806-14.
  2. Lemery S, Keegan P, Pazdure R. First FDA approval agnostic of cancer site. When a biomarker defines the indication. N Engl J Med 2017;377:1409-12.
  3. Jørgensen JT. When biomarkers define a drug indication. Expert Rev Mol Diagn 2018;18:315-7.
  4. Klitzman R. Consenting for molecular diagnostics. Clin Chem 2015;61:139-41.
  5. Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol 2020;31(11):1491-505.
  6. Erdmann J. All aboard: Will molecular tumor boards help cancer patients? Nat Med 2015;21:655-6.
  7. Luchini C, Lawlor RT, Milella M, Scarpa A. Molecular tumor boards in clinical practice. Trends Cancer 2020;6(9):738-44.
Fact checking

Fact checking disclaimer

ll team di Fondazione si impegna a fornire contenuti che aderiscono ai più alti standard editoriali di accuratezza, provenienza e analisi obiettiva. Ogni articolo è accuratamente controllato dai membri della nostra redazione. Inoltre, abbiamo una politica di tolleranza zero per quanto riguarda qualsiasi livello di plagio o intento malevolo da parte dei nostri scrittori e collaboratori.

Tutti gli articoli di Fondazione Merck Serono aderiscono ai seguenti standard:

  • Tutti gli studi e i documenti di ricerca di cui si fa riferimento provengono da riviste o associazioni accademiche di riconosciuto valore, autorevoli e rilevanti.
  • Tutti gli studi, le citazioni e le statistiche utilizzate in un articolo di notizie hanno link o riferimenti alla fonte originale.
  • Tutti gli articoli di notizie devono includere informazioni di base appropriate e il contesto per la condizione o l'argomento specifico.