Meccanismi di sviluppo dei tumori della testa e del collo

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Meccanismi di sviluppo dei tumori della testa e del collo

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


In condizioni fisiologiche esiste un equilibrio tra il numero di cellule dei tessuti, consentito da complessi meccanismi molecolari che controllano il ciclo cellulare, la riparazione del DNA cellulare, la senescenza cellulare e la morte cellulare programmata (apoptosi). Questo sofisticato meccanismo di controllo fa sì che dopo un numero predefinito di divisioni la cellula cessi di dividersi entrando in una fase di senescenza irreversibile; inoltre, fa sì che la cellula con il DNA danneggiato venga riparata da preposti meccanismi di riparazione o che sia avviata a morte cellulare quando il danno non è riparabile [1].

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Nei tumori, questo complesso e ordinato meccanismo di controllo è alterato per effetto di lesioni genetiche, di conseguenza, le cellule tumorali favorite nella crescita dall’attivazione di alcuni geni (oncogeni) e dalla perdita della funzione inibitoria di altri geni (oncosoppressori) proliferano in modo continuo e inarrestabile.

Che cos’è il cancro?

Il cancro, quindi, può essere definito come un processo proliferativo cellulare anomalo, caratterizzato da una proliferazione continua, svincolata dai normali meccanismi di controllo dell’organismo e inarrestabile.

Ovviamente non esiste un solo tipo di malattia tumorale, ma un insieme di malattie tumorali che tuttavia hanno caratteristiche essenziali comuni.

Come si sviluppa il cancro

Perché si sviluppi il cancro sono necessarie più lesioni nel DNA della cellula (lesioni geniche). Queste lesioni determinano l’alterazione della funzione di alcuni geni coinvolti nella divisione e differenziazione cellulare, nella riparazione dei danni al DNA, nella senescenza e morte cellulare, favorendo pertanto la trasformazione neoplastica.

Si ritiene che la maggior parte delle neoplasie dipenda da più fattori favorenti (fattori ambientali, stili di vita, fattori occupazionali, fattori genetici, infezioni) che agiscono in successione o contemporaneamente, dando origine a un processo a tappe (cancerogenesi) che progressivamente conduce la cellula normale alla trasformazione tumorale, fino alla capacità di dare metastasi e proliferare nelle sedi delle metastasi. Il periodo che intercorre tra il primo contatto con il cancerogeno e la manifestazione visibile della neoplasia può variare da qualche settimana a molti anni [2].

È probabile, inoltre, che una diversa suscettibilità individuale correlata a meccanismi di difesa immunitaria e meccanismi molecolari di riparazione dei danni del DNA possa rendere il soggetto più o meno vulnerabile all’azione di agenti cancerogeni.

Perché il tumore possa crescere è necessario che riesca a nutrirsi; le cellule tumorali, per potersi nutrire (ossigeno, nutrienti) e per poter eliminare le “scorie” (anidride carbonica), producono fattori che stimolano la formazioni di nuovi vasi, attraverso i quali riescono ad alimentarsi e comunicano con l’ambiente circostante in cui si sviluppano (microambiente tumorale) inducendolo a cooperare a questo scopo; infatti la formazione di nuovi vasi (neoangiogenesi) avviene a partire dalle cellule endoteliali dei vasi sanguigni dell’ospite. Attraverso questi vasi le cellule tumorali possono poi migrare, invadere altri organi, colonizzare e crescere (metastasi). L’induzione dell’angiogenesi è mediata da più molecole, prodotte sia dalle cellule tumorali sia da quelle dell’ospite.

In tutte le fasi di sviluppo il tumore riesce inoltre a comunicare anche con le altre componenti del “microambiente tumorale”, tra cui le cellule immunitarie e riesce a sfruttare questa comunicazione a proprio vantaggio, sviluppando meccanismi per sopprimere la risposta immunitaria dell’ospite o sottrarsi a essa continuando così a crescere e dare metastasi.

Quindi riassumendo il tumore è caratterizzato da:

  • Proliferazione cellulare svincolata dai normali meccanismi di controllo dell’organismo
  • Capacità di evadere la morte cellulare programmata (apoptosi)
  • Capacità proliferativa illimitata e inarrestabile
  • Capacità di autoproduzione di vasi per la nutrizione (neoangiogenesi)
  • Capacità di dare metastasi e crescere nel sito delle metastasi

Agenti cancerogeni per i tumori del distretto testa-collo

I principali agenti cancerogeni per i tumori della testa e del collo sono:

  • tabacco (sigaretta, pipa, sigaro, tabacco da masticare), anche il fumo passivo aumenta il rischio di sviluppare il tumore.
  • alcol etilico.
  • infezione da papilloma virus umano (HPV).
  • infezione da virus di Epstein-Barr.

Almeno il 75% dei tumori della testa e del collo è causato dall’associazione fumo e alcol [3]. Questi fattori hanno un effetto sinergico che moltiplica notevolmente il rischio di sviluppare il tumore [4].

Il fumo di tabacco è considerato un fattore cancerogeno per i tumori di laringe, cavo orale, faringe, cavità nasali e seni paranasali. Il rischio correlato al fumo aumenta con l’aumentare del periodo (durata in anni) in cui si fuma e della quantità utilizzata. Le persone che hanno avuto un tumore di tipo squamoso del distretto testa-collo e che continuano a fumare dopo le cure ricevute hanno un rischio più elevato di sviluppare un secondo tumore nello stesso distretto.

Il meccanismo esatto con cui il fumo esercita il suo effetto non è stato ancora chiarito nei dettagli, ma molti composti ad azione cancerogena sono stati isolati dai prodotti del tabacco, in particolare un alto contenuto di idrocarburi aromatici policiclici e le N-nitrosammine, alcuni metalli cancerogeni come l’arsenico e il cromo [5].

Un meccanismo con cui agiscono gli agenti cancerogeni del fumo di tabacco è la formazione di legami con frammenti del DNA cellulare, che danneggiano il DNA stesso impedendone la corretta replicazione, questo determina diverse mutazioni in geni coinvolti nella proliferazione e differenziazione “geni critici”, come oncogeni e geni oncosoppressori [6], che facilitano la trasformazione tumorale. Legami con il DNA (addotti del DNA), indotti da agenti cancerogeni del fumo di tabacco come il benzo[a]pirene, costituiscono un rischio per lo sviluppo di tumore della testa e del collo [7].

Alcuni individui possono avere un rischio più elevato di sviluppare tumori testa-collo correlati ai cancerogeni del tabacco a causa dell’alterata funzione degli enzimi coinvolti nel metabolismo di questi agenti cancerogeni, per alterazione dei geni che codificano per questi enzimi, verosimilmente insieme a una ridotta capacità di riparazione dei danni al DNA [8]. Il rischio cancerogeno legato al fumo si riduce gradualmente smettendo di fumare, fino ad annullarsi del tutto dopo vari anni [9].

Relativamente al distretto testa-collo, l’alcol etilico (etanolo) è correlato ai tumori dicavo orale, faringe e laringe. L’alcol, oltre a rappresentare un solvente dei carcinogeni contenuti nel fumo di tabacco, esplica attività lesiva sulla mucosa orofaringea con flogosi cronica, può aumentare la permeabilità della mucosa attraverso l’atrofia dell’epitelio di rivestimento delle mucose: ciò consente una più facile penetrazione degli agenti cancerogeni (quali quelli del tabacco) amplificandone la tossicità, può portare a immunosoppressione e facilitare la malnutrizione aumentando il rischio di sviluppare il cancro [10].

La IARC (International Agency for Research on Cancer) classifica l’alcol “sicuramente cancerogeno per l’uomo” [11]. L’alcol etilico viene convertito tramite l’enzima alcol deidrogenasi (ADH) in acetaldeide, a sua volta l’acetaldeide viene rapidamente convertita in acetato tramite l’enzima acetaldeide deidrogenasi (ALDH), per cui piccole quantità di alcol possono essere smaltite rapidamente dall’organismo, senza procurare evidenti danni, mentre una grande quantità di alcol non può essere metabolizzata velocemente e comporta un accumulo di acetaldeide, che è tossica è può provocare danni al DNA, per cui il suo accumulo può favorire il cancro. L’accumulo di acetaldeide può verificarsi anche a causa dell’aumentata attività dell’enzima alcol deidrogenasi che è presente nella microflora orale e nella mucosa orale [12], o per riduzione della funzione dell’enzima acetaldeide deidrogenasi. Uno dei meccanismi con cui l’acetaldeide esplica l’azione cancerogena è tramite il danno al DNA, sia nella sintesi sia nella riparazione del DNA, attraverso modificazioni cromosomiche (alterazioni epigenetiche), ne consegue un’alterazione nell’espressione di alcuni geni che facilita la trasformazione neoplastica [13].

Negli ultimi anni è stato dimostrato un netto incremento dei tumori della testa  del collo, in particolare della tonsilla e della base lingua, dovuti alll’infezione da papilloma virus umano (HPV), soprattutto il tipo HPV16 meno frequentemente il tipo HPV18. L’incidenza dei tumori correlati all’infezione da HPV è in aumento in vari Paesi; è stato stimato che nel 2030 la metà di tutti i tumori della testa e del collo sarà correlata all’HPV [14]. Abitudini sessuali quali il sesso orale e più partner sessuali aumentano il rischio di contrarre l’infezione [15]. Il virus dell’HPV determina la trasformazione neoplastica delle cellule infettate, attraverso l’incorporazione di proteine virali (E6 ed E7) nel genoma dell’ospite, con conseguente inattivazione di geni oncosoppressori “anti-tumorali” (p53, pRB) e interferendo con i meccanismi di riparazione cellulare, morte cellulare programmata e con la regolazione del ciclo cellulare dell’ospite [16].

Il virus Epstein-Barr (EBV) è associato anche all’insorgenza dei tumori del rinofaringe, oltre ad alcuni tipi di linfomi. L’infezione da EBV è molto diffusa e si riscontra in circa il 90% della popolazione adulta. La trasmissione del virus EBV avviene principalmente attraverso la saliva, ma il virus EBV si trova anche nelle secrezioni genitali femminili e maschili e può essere trasmesso per contatto sessuale. Una volta infettate, le persone diventano portatrici di EBV per tutta la vita, spesso senza manifestare malattia, ma a volte il virus può determinare la trasformazione delle cellule infettate in tumorali [17] .

Le proteine virali inducono la trasformazione tumorale bloccando la morte cellulare programmata, facilitando le instabilità genomiche, inducendo proliferazione cellulare e modulando la migrazione cellulare. Dopo la trasformazione oncogenica delle cellule, il virus mette in atto meccanismi per sfuggire all’aggressione da parte del sistema immunitario, per esempio mette in evidenza pochissimi dei suoi geni per impedire il rilevamento da parte del sistema immunitario dell’ospite [18].

*Non abituale in Italia e in Europa.

Altri agenti cancerogeni per i tumori della testa e del collo e sede del tumore

Esposizione professionale a sostanze:
– Formaldeide (tumori del nasofaringe)
– Nichel (tumori della cavità nasale e seni paranasali)
 – Polveri del legno (tumori del nasofaringe, cavità nasali e seni paranasali)
 – Polveri provenienti dalla lavorazione del cuoio (tumori delle cavità nasali e seni paranasali)
 – Nebbie di acidi forti inorganici (tumori della laringe)
 – Alcol isopropilico (tumori delle cavità nasali e seni paranasali)
 – Asbesto (tumori della laringe)
Radiazioni ionizzanti (tumori delle ghiandole salivari)
Masticazione Betel quid senza tabacco (tumori del cavo orale)*
Masticazione Betel quid con tabacco (tumori del cavo orale, faringe)*

*Non abituale in Italia e in Europa.

Altri fattori di rischio

Età avanzata. I tumori testa collo sono più frequenti dopo i 50 anni, costituendo la 5a neoplasia più frequente nella fascia di età tra i 50-69 anni, e continuano ad aumentare con l’incremento dell’età. Possibili spiegazioni: con l’età avanzata si riducono le difese immunitarie, si accumulano mutazioni indotte da carcinogeni contenuti nel fumo e nell’alcol, si riduce la capacità di riparazione dei danni al DNA [19].

Sesso maschile. Sono più frequenti negli uomini rispetto alle donne, il rapporto M/F è di circa 3.2:1, ma arriva fino a 10:1 nel caso dei tumori della laringe [20].

Scarsa igiene orale. Le persone con scarsa igiene orale hanno un rischio più elevato di sviluppare il cancro [21].

Dieta povera di frutta e verdura e ricca di carne rossa. Un regime povero di frutta e verdura e ricco di carne rossa è considerato un fattore di rischio, al contrario una riduzione del rischio (effetto protettivo) sembra essere svolto dai carotenoidi contenuti nella frutta e nelle verdure [22].

Condizione di immunodepressione (soggetti trapiantati). Nei soggetti trapiantati la frequenza di tumori è più alta [23], ma in generale tutte le persone con minore efficienza del sistema immunitario, determinata da farmaci (farmaci anti-rigetto nei trapiantati), sono più a rischio di sviluppare tumori, compresi quelli della testa e del collo. Questi soggetti inoltre, possono più facilmente contrarre un’infezione da HPV ed EBV che aumentano il rischio di tumori testa-collo.

Iodio radioattivo. Il trattamento con Iodio radioattivo aumenta il rischio di tumori delle ghiandole salivari di 6,4 volte [24].

Malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD). Più comunementepuò comparire dopo trapianto di cellule staminali/midollo osseo allogenico (da donatore). Le cellule immunitarie presenti nelle cellule trapiantate riconoscono come estraneo il corpo e attaccano quindi le cellule del corpo dell’ospite per distruggerle. In questa condizione il rischio di cancro del distretto testa collo è più alto [25].

Condizioni genetiche. Le persone con alcune malattie genetiche come l’anemia di Fanconi hanno un rischio più elevato di sviluppare tumori della testa e del collo [26].

Lichen planus orale. La presenza di lichen planus orale aumenta il rischio di sviluppare il cancro del cavo orale; la trasformazione maligna è bassa (1% circa), tuttavia l’incidenza è di oltre il doppio nei soggetti che hanno lesioni del cavo orale da lichen planus. Inoltre il rischio è significativamente più alto nei soggetti che sono anche fumatori o alcolisti o con infezione da HCV [27].

Consumo di bevande molto calde. Bere abitualmente bevande molto calde sembra aumentare il rischio di tumori del cavo orale. In Sud America l’abitudine di bere il mate aumenta il rischio di tumori del cavo orale e del faringe: l’esatto meccanismo non è noto, ma si ritiene che il danno termico sia uno dei motivi [28].

Conclusioni

Il fumo e l’alcol sono i principali fattori di rischio per i tumori testa-collo, responsabili per almeno i 2/3 di questi tumori. Tuttavia sono in netto incremento i tumori correlati all’infezione da Papilloma Virus umano in particolare di alcune sedi del faringe (tonsilla e base lingua) che sono destinati a crescere nella prossima decade. Vari altri fattori come l’esposizione professionale a cancerogeni, alimentazione inappropriata (povera di frutta e verdure e ricca di carne rossa), scarsa igiene orale, l’invecchiamento della popolazione favoriscono l’insorgenza di questi tumori. Spesso più fattori sono presenti nello stesso paziente e agiscono contemporaneamente. L’esatto meccanismo con cui questi fattori determinano l’insorgenza del cancro per molti di essi non è stato ben chiarito. Per alcuni agenti cancerogeni sono stati evidenziati danni al DNA cellulare, che ne impediscono la corretta replicazione o determinano alterazioni nei meccanismi di riparazione del DNA, questo comporta alterazione della funzione di geni coinvolti nella proliferazione e differenziazione cellulare “geni critici”, che facilitano la trasformazione tumorale.

Consigli pratici

Non è possibile evitare l’insorgenza dei tumori della testa e del collo, ma si possono mettere in atto varie azioni per ridurne significativamente il rischio di insorgenza:

  • Non fumare: i prodotti del tabacco costituiscono il principale fattore di rischio per questi tumori, per cui non fumare (modalità più diffusa in Italia) riduce significativamente il rischio. Il rischio cancerogeno legato al fumo, si riduce gradualmente smettendo di fumare, fino ad annullarsi del tutto dopo vari anni.
  • Non bere alcolici/ridurre la quota di alcolici: qualsiasi modalità di consumo aumenta il rischio, tuttavia il rischio per la salute è basso se non si superano in media più di 2 unità alcoliche al giorno nell’uomo e 1 unità alcolica nelle donne. L’uso prolungato e cronico aumenta il rischio di cancro della cavità orale, faringe e laringe.
  • Ridurre il rischio di infezione da papilloma virus umano (HPV): l’incidenza dei tumori correlati all’infezione da HPV è in aumento in vari paesi, ridurre il rischio di infezione tramite il vaccino per HPV o limitando il numero di partner sessuali riduce l’insorgenza del cancro.
  • Adeguata igiene orale: le persone con scarsa igiene orale hanno un rischio più elevato di sviluppare il cancro.
  • Privilegiare un regime dietetico ricco di frutta e verdure: un regime povero di frutta e verdura e ricco di carne rossa è considerato un fattore di rischio, al contrario una riduzione del rischio (effetto protettivo) sembra essere svolto dai carotenoidi contenuti nella frutta e nelle verdure.
  • Prevenire o ridurre l’esposizione professionale a sostanze cancerogene: in Italia la normativa prevede varie misure di protezione in ambito lavorativo.
  • Rivolgersi al medico in caso di sintomi o segni di allarme: la probabilità di guarigione è alta (oltre il 90%), quando la malattia è diagnosticata in fase precoce (Stadio I-II), mentre si riduce drasticamente quando la malattia è in fase avanzata (stadio III-IV). Pertanto è opportuno rivolgersi al medico in caso di sintomi o segni di allarme per tumore testa collo (voce rauca o più bassa non associata a processi infiammatori, dolore o difficoltà durante la deglutizione, difficoltà a respirare, tumefazioni al collo o in altre sedi del distretto, ulcerazioni o altre lesioni in bocca, dolore nel faringe, sensazione di chiusura nasale, dolore persistente all’orecchio, riduzione persistente dell’udito, deviazione della bocca, visione sdoppiata ecc.).

Mario Chilelli – UO Oncologia, Ospedale Belcolle, Viterbo

Bibliografia

  1.  Capello D, Rossi D, Gaidano G. Principi di proliferazione cellulare. In: Medicina Oncologica. Bonadonna G, Robustelli della Cuna G, Valagussa P (eds) VIII ed. Elsevier 2007:115-132.
  2. Bonadonna G, Robustelli della Cuna G, Valagussa P. Il problema cancro, il paziente neoplastico e la medicina oncologica. In: Medicina Oncologica. Bonadonna G, Robustelli della Cuna G, Valagussa P (eds) VIII ed. Elsevier 2007:39-62.
  3. Blot WJ, McLaughlin JK, Winn DM, et al Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer. Cancer Res 1988;48 (11):3282-7.
  4. Hashibe M, Brennan P, Chuang SC, et al. Interaction between tobacco and alcohol use and the risk of head and neck cancer: pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiolog Consortium. Cancer Epidemiol, Biomarkers Prev 2009;18 (2): 541-50.
  5. Zaridze DG, Safaev RD, Belitsky GA, et al. Carcinogenic substances in Soviet tobacco products. IARC Sci Publ 1991;(105):485-8.
  6. Banaszewski J, Szmej Z, Szyfter W, et al. Analyses of aromatic DNA adducts in laryngeal biopsies. Eur Arch Otorhinolaryngol 2000;257:149-53.
  7. Li D, Firozi PF, Chang P, et al. In vitroBPDE-induced DNA adducts in peripheral lymphocytes as a risk factor for squamous cell carcinoma of the head and neck. Int J Cancer 2001;93:436-40.
  8. Scully C, Field JK, Tanzawa H. Genetic aberrations in oral or head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN): 1. Carcinogen metabolism, DNA repair and cell cycle control. Oral Oncol 2000;36:256-63.
  9. Marron M, Boffetta P, Zhang Z-F, et al. Cessation of alcohol drinking, tobacco smoking and the reversal of head and neck cancer risk. Int J Epidemiol 2010;39:182-96.
  10. Reidy J, McHugh E, Stassen LF. A review of the relationship between alcohol and oral cancer. Surgeon 2011;9(5):278-83.
  11. IARC Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans 2011.
  12. Evstifeeva TV, Zaridze DG. Nass use, cigarette smoking, alcohol consumption and risk of oral and oesophageal precancer. Eur J Cancer B Oral Oncol 1992;28B(1):29-35.
  13. Mahnke AH, Miranda RC, Homanics GE. Epigenetic mediators and consequences of excessive alcohol consumption. Alcohol 2017;60:1-6.
  14. Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM, et al. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol 2011 Nov 10; 29(32):4294-301.
  15. Gillison ML, D’Souza G, Westra W, et al. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 2008;100(6):407-20.
  16. Perrone F, Suardi S, Pastore E, et al. Molecular and cytogenetic subgroups of oropharyngeal squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res 2006;12(22):6643-51.
  17. Prabhu SR, Wilson DF. Evidence of Epstein-Barr virus association with head and neck cancers: a review. J Can Dent Assoc 2016 Jan;82:g2.
  18. Tempera I, Lieberman PM. Review Epigenetic regulation of EBV persistence and oncogenesis. Semin Cancer Biol 2014;26:22-9.
  19.  AIOM. Linee Guida Tumori dell’anziano. Edizione 2018.
  20. AIRTUM-AIOM. I numeri del cancro in Italia. 2018.
  21. Mathur R, Singhavi HR, Malik A, et al. Role of Poor Oral Hygiene in Causation of Oral Cancer – a Review of Literature. Indian J Surg Oncol 2019;10(1):184-95.
  22. Chuang SC, Jenab M, Heck JE, et al. Diet and the risk of head and neck cancer: A Pooled Analysis in the INHANCE Consortium. Cancer Causes Control 2012;23(1):69-88.
  23. Engels EA, Pfeiffer RM, Fraumeni JF, et al. Spectrum of cancer risk among US solid organ transplant recipients. JAMA 2011;306(17):1891-901.
  24. Hoffman DA, McConahey WM, Fraumeni JF Jr, et al. Cancer incidence following treatment of hyperthyroidism. Int J Epidemiol 1982;11:218-224.
  25. Danylesko I, Shimoni A. Second Malignancies after Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Curr Treat Options Oncol 2018;19(2):9.
  26. Rosenberg PS, Alter BP, Ebell W. Cancer risks in Fanconi anemia: findings from the German Fanconi Anemia Registry. Haematologica 2008;93:511-7.
  27. Aghbari SMH, Abushouk AI, Attia A,et al. Malignant transformation of oral lichen planus and oral lichenoid lesions: A meta-analysis of 20095 patient data. Oral Oncol 2017;68:92-102.
  28. Dasanayake AP, Silverman AJ, Warnakulasuriya S. Maté drinking and oral and oro-pharyngeal cancer: a systematic review and meta-analysis. Oral Oncol 2010;46(2):82-6.
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