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Meccanismi di sviluppo dei tumori della testa e del collo

Parere degli esperti |time pubblicato il
Meccanismi di sviluppo dei tumori della testa e del collo

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


In condizioni fisiologiche esiste un equilibrio tra il numero di cellule dei tessuti, consentito da complessi meccanismi molecolari che controllano il ciclo cellulare, la riparazione del DNA cellulare, la senescenza cellulare e la morte cellulare programmata (apoptosi). Questo sofisticato meccanismo di controllo fa sì che dopo un numero predefinito di divisioni la cellula cessi di dividersi entrando in una fase di senescenza irreversibile; inoltre, fa sì che la cellula con il DNA danneggiato venga riparata da preposti meccanismi di riparazione o che sia avviata a morte cellulare quando il danno non è riparabile [1].

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Nei tumori, questo complesso e ordinato meccanismo di controllo è alterato per effetto di lesioni genetiche, di conseguenza, le cellule tumorali favorite nella crescita dall’attivazione di alcuni geni (oncogeni) e dalla perdita della funzione inibitoria di altri geni (oncosoppressori) proliferano in modo continuo e inarrestabile.

Che cos’è il cancro?

Il cancro, quindi, può essere definito come un processo proliferativo cellulare anomalo, caratterizzato da una proliferazione continua, svincolata dai normali meccanismi di controllo dell'organismo e inarrestabile.

Ovviamente non esiste un solo tipo di malattia tumorale, ma un insieme di malattie tumorali che tuttavia hanno caratteristiche essenziali comuni.

Come si sviluppa il cancro

Perché si sviluppi il cancro sono necessarie più lesioni nel DNA della cellula (lesioni geniche). Queste lesioni determinano l’alterazione della funzione di alcuni geni coinvolti nella divisione e differenziazione cellulare, nella riparazione dei danni al DNA, nella senescenza e morte cellulare, favorendo pertanto la trasformazione neoplastica.

Si ritiene che la maggior parte delle neoplasie dipenda da più fattori favorenti (fattori ambientali, stili di vita, fattori occupazionali, fattori genetici, infezioni) che agiscono in successione o contemporaneamente, dando origine a un processo a tappe (cancerogenesi) che progressivamente conduce la cellula normale alla trasformazione tumorale, fino alla capacità di dare metastasi e proliferare nelle sedi delle metastasi. Il periodo che intercorre tra il primo contatto con il cancerogeno e la manifestazione visibile della neoplasia può variare da qualche settimana a molti anni [2].

È probabile, inoltre, che una diversa suscettibilità individuale correlata a meccanismi di difesa immunitaria e meccanismi molecolari di riparazione dei danni del DNA possa rendere il soggetto più o meno vulnerabile all’azione di agenti cancerogeni.

Perché il tumore possa crescere è necessario che riesca a nutrirsi; le cellule tumorali, per potersi nutrire (ossigeno, nutrienti) e per poter eliminare le “scorie” (anidride carbonica), producono fattori che stimolano la formazioni di nuovi vasi, attraverso i quali riescono ad alimentarsi e comunicano con l’ambiente circostante in cui si sviluppano (microambiente tumorale) inducendolo a cooperare a questo scopo; infatti la formazione di nuovi vasi (neoangiogenesi) avviene a partire dalle cellule endoteliali dei vasi sanguigni dell’ospite. Attraverso questi vasi le cellule tumorali possono poi migrare, invadere altri organi, colonizzare e crescere (metastasi). L'induzione dell'angiogenesi è mediata da più molecole, prodotte sia dalle cellule tumorali sia da quelle dell'ospite.

In tutte le fasi di sviluppo il tumore riesce inoltre a comunicare anche con le altre componenti del “microambiente tumorale”, tra cui le cellule immunitarie e riesce a sfruttare questa comunicazione a proprio vantaggio, sviluppando meccanismi per sopprimere la risposta immunitaria dell’ospite o sottrarsi a essa continuando così a crescere e dare metastasi.

Quindi riassumendo il tumore è caratterizzato da:

  • Proliferazione cellulare svincolata dai normali meccanismi di controllo dell'organismo
  • Capacità di evadere la morte cellulare programmata (apoptosi)
  • Capacità proliferativa illimitata e inarrestabile
  • Capacità di autoproduzione di vasi per la nutrizione (neoangiogenesi)
  • Capacità di dare metastasi e crescere nel sito delle metastasi

Agenti cancerogeni per i tumori del distretto testa-collo

I principali agenti cancerogeni per i tumori della testa e del collo sono:

  • tabacco (sigaretta, pipa, sigaro, tabacco da masticare), anche il fumo passivo aumenta il rischio di sviluppare il tumore.
  • alcol etilico.
  • infezione da papilloma virus umano (HPV).
  • infezione da virus di Epstein-Barr.

Almeno il 75% dei tumori della testa e del collo è causato dall’associazione fumo e alcol [3]. Questi fattori hanno un effetto sinergico che moltiplica notevolmente il rischio di sviluppare il tumore [4].

Il fumo di tabacco è considerato un fattore cancerogeno per i tumori di laringe, cavo orale, faringe, cavità nasali e seni paranasali. Il rischio correlato al fumo aumenta con l’aumentare del periodo (durata in anni) in cui si fuma e della quantità utilizzata. Le persone che hanno avuto un tumore di tipo squamoso del distretto testa-collo e che continuano a fumare dopo le cure ricevute hanno un rischio più elevato di sviluppare un secondo tumore nello stesso distretto.

Il meccanismo esatto con cui il fumo esercita il suo effetto non è stato ancora chiarito nei dettagli, ma molti composti ad azione cancerogena sono stati isolati dai prodotti del tabacco, in particolare un alto contenuto di idrocarburi aromatici policiclici e le N-nitrosammine, alcuni metalli cancerogeni come l'arsenico e il cromo [5].

Un meccanismo con cui agiscono gli agenti cancerogeni del fumo di tabacco è la formazione di legami con frammenti del DNA cellulare, che danneggiano il DNA stesso impedendone la corretta replicazione, questo determina diverse mutazioni in geni coinvolti nella proliferazione e differenziazione “geni critici”, come oncogeni e geni oncosoppressori [6], che facilitano la trasformazione tumorale. Legami con il DNA (addotti del DNA), indotti da agenti cancerogeni del fumo di tabacco come il benzo[a]pirene, costituiscono un rischio per lo sviluppo di tumore della testa e del collo [7].

Alcuni individui possono avere un rischio più elevato di sviluppare tumori testa-collo correlati ai cancerogeni del tabacco a causa dell’alterata funzione degli enzimi coinvolti nel metabolismo di questi agenti cancerogeni, per alterazione dei geni che codificano per questi enzimi, verosimilmente insieme a una ridotta capacità di riparazione dei danni al DNA [8]. Il rischio cancerogeno legato al fumo si riduce gradualmente smettendo di fumare, fino ad annullarsi del tutto dopo vari anni [9].

Relativamente al distretto testa-collo, l’alcol etilico (etanolo) è correlato ai tumori dicavo orale, faringe e laringe. L’alcol, oltre a rappresentare un solvente dei carcinogeni contenuti nel fumo di tabacco, esplica attività lesiva sulla mucosa orofaringea con flogosi cronica, può aumentare la permeabilità della mucosa attraverso l’atrofia dell’epitelio di rivestimento delle mucose: ciò consente una più facile penetrazione degli agenti cancerogeni (quali quelli del tabacco) amplificandone la tossicità, può portare a immunosoppressione e facilitare la malnutrizione aumentando il rischio di sviluppare il cancro [10].

La IARC (International Agency for Research on Cancer) classifica l’alcol “sicuramente cancerogeno per l’uomo” [11]. L’alcol etilico viene convertito tramite l’enzima alcol deidrogenasi (ADH) in acetaldeide, a sua volta l’acetaldeide viene rapidamente convertita in acetato tramite l’enzima acetaldeide deidrogenasi (ALDH), per cui piccole quantità di alcol possono essere smaltite rapidamente dall’organismo, senza procurare evidenti danni, mentre una grande quantità di alcol non può essere metabolizzata velocemente e comporta un accumulo di acetaldeide, che è tossica è può provocare danni al DNA, per cui il suo accumulo può favorire il cancro. L'accumulo di acetaldeide può verificarsi anche a causa dell'aumentata attività dell'enzima alcol deidrogenasi che è presente nella microflora orale e nella mucosa orale [12], o per riduzione della funzione dell'enzima acetaldeide deidrogenasi. Uno dei meccanismi con cui l’acetaldeide esplica l’azione cancerogena è tramite il danno al DNA, sia nella sintesi sia nella riparazione del DNA, attraverso modificazioni cromosomiche (alterazioni epigenetiche), ne consegue un’alterazione nell'espressione di alcuni geni che facilita la trasformazione neoplastica [13].

Negli ultimi anni è stato dimostrato un netto incremento dei tumori della testa  del collo, in particolare della tonsilla e della base lingua, dovuti alll’infezione da papilloma virus umano (HPV), soprattutto il tipo HPV16 meno frequentemente il tipo HPV18. L’incidenza dei tumori correlati all’infezione da HPV è in aumento in vari Paesi; è stato stimato che nel 2030 la metà di tutti i tumori della testa e del collo sarà correlata all'HPV [14]. Abitudini sessuali quali il sesso orale e più partner sessuali aumentano il rischio di contrarre l’infezione [15]. Il virus dell’HPV determina la trasformazione neoplastica delle cellule infettate, attraverso l’incorporazione di proteine virali (E6 ed E7) nel genoma dell’ospite, con conseguente inattivazione di geni oncosoppressori “anti-tumorali” (p53, pRB) e interferendo con i meccanismi di riparazione cellulare, morte cellulare programmata e con la regolazione del ciclo cellulare dell’ospite [16].

Il virus Epstein-Barr (EBV) è associato anche all’insorgenza dei tumori del rinofaringe, oltre ad alcuni tipi di linfomi. L’infezione da EBV è molto diffusa e si riscontra in circa il 90% della popolazione adulta. La trasmissione del virus EBV avviene principalmente attraverso la saliva, ma il virus EBV si trova anche nelle secrezioni genitali femminili e maschili e può essere trasmesso per contatto sessuale. Una volta infettate, le persone diventano portatrici di EBV per tutta la vita, spesso senza manifestare malattia, ma a volte il virus può determinare la trasformazione delle cellule infettate in tumorali [17] .

Le proteine virali inducono la trasformazione tumorale bloccando la morte cellulare programmata, facilitando le instabilità genomiche, inducendo proliferazione cellulare e modulando la migrazione cellulare. Dopo la trasformazione oncogenica delle cellule, il virus mette in atto meccanismi per sfuggire all’aggressione da parte del sistema immunitario, per esempio mette in evidenza pochissimi dei suoi geni per impedire il rilevamento da parte del sistema immunitario dell'ospite [18].

*Non abituale in Italia e in Europa.

Altri agenti cancerogeni per i tumori della testa e del collo e sede del tumore

Esposizione professionale a sostanze:
– Formaldeide (tumori del nasofaringe)
– Nichel (tumori della cavità nasale e seni paranasali)
 – Polveri del legno (tumori del nasofaringe, cavità nasali e seni paranasali)
 – Polveri provenienti dalla lavorazione del cuoio (tumori delle cavità nasali e seni paranasali)
 – Nebbie di acidi forti inorganici (tumori della laringe)
 – Alcol isopropilico (tumori delle cavità nasali e seni paranasali)
 – Asbesto (tumori della laringe)
Radiazioni ionizzanti (tumori delle ghiandole salivari)
Masticazione Betel quid senza tabacco (tumori del cavo orale)*
Masticazione Betel quid con tabacco (tumori del cavo orale, faringe)*

*Non abituale in Italia e in Europa.

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