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L’immunoterapia nel carcinoma di Merkel

Parere degli esperti |time pubblicato il
L’immunoterapia nel carcinoma di Merkel

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Il carcinoma di Merkel (MCC) è una rara forma di tumore della cute, il più delle volte con andamento a esito sfavorevole, ad alto rischio di recidive e di metastatizzazione a distanza. Si può presentare in tre varianti morfologiche: solida, trabecolare e diffusa, e le cellule tumorali esprimono marcatori epiteliali e neuroendocrini.

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Si manifesta prevalentemente nei soggetti anziani e nel distretto testa-collo. Dal punto di vista epidemiologico esiste uno stretto legame con gli stati immunodepressivi e immunosoppressivi, e sembra esistere una correlazione anche con l'esposizione alla luce ultravioletta e il contagio con poliomavirus. Fondamentalmente, sia nella diagnosi sia nel trattamento, un approccio multidisciplinare è indispensabile, e in ogni caso il paziente con MCC dovrebbe essere gestito clinicamente in Centri di riferimento. Il trattamento si basa principalmente sullo stadio di malattia, sull’età del paziente e su eventuali comorbilità associate.

La chirurgia rappresenta il trattamento primario del carcinoma di Merkel in forma localizzata, con una resezione chirurgica ampia, con la ricerca del linfonodo sentinella e l’intervento di asportazione dei linfonodi locali quando necessario. Il rischio di recidiva locale nel paziente resecato, anche in forma di satellitosi o di metastasi in transit, è molto elevato, sia per l'inadeguatezza dell'exeresi chirurgica sia per la mancata radioterapia adiuvante; mentre l'indicazione sulla malattia localmente avanzata va discussa in ambito multidisciplinare, potendosi avvalere di una dissezione linfonodale associata a radioterapia adiuvante. Nelle forme localmente avanzate, quando la chirurgia non è ipotizzabile, la radioterapia ha un ruolo di esclusività.

Tradizionalmente, il MCC con metastasi a distanza era nel passato anche recente trattato con una chemioterapia palliativa, che rappresentava l'unica opzione terapeutica; i farmaci utilizzati erano le classiche chemioterapie (come etoposide, derivati del platino, ciclofosfamide, doxorubicina, dacarbazina e vincristina), sia in monoterapia sia in associazione.

Negli ultimi anni si è aperto un nuovo scenario terapeutico rappresentato, come per altre patologie, dall’immunoterapia. Si tratta di una nuova arma terapeutica, che per la prima volta sposta il baricentro dell’approccio terapeutico dal tumore all’organismo ospite. In altre parole, non si tratta più di colpire e tentare di uccidere le cellule tumorali, come si è finora fatto con la chemioterapia e la radioterapia, ma si tratta di attivare il sistema immunitario del paziente, in modo che possa direttamente riconoscere le cellule tumorali all’interno dell’organismo, ovunque esse siano localizzate, e creare gli anticorpi per combattere il tumore direttamente. Il punto di svolta è stato quello di aver compreso che sulle cellule tumorali e su quelle del sistema immunitario esiste un sistema di proteine (le più conosciute sono rappresentate da PD1 e PD-L1) che fungono da freno del sistema immunitario, per cui sono stati ingegnerizzati e sperimentati farmaci che vanno a bloccare questo sistema frenante, liberando quindi il sistema immunitario nella sua azione contro il cancro.

Tra gli immunoterapici maggiormente studiati ci sono farmaci come pembrolizumab, avelumab e nivolumab, con risultati di gran lunga superiori rispetto alla chemioterapia. Tali farmaci sono stati studiati sia in pazienti pre-trattati con chemioterapia sia in pazienti che non avevano ricevuto precedenti chemioterapie [1]. Nello studio pubblicato con avelumab è stata dimostrata una significativa efficacia, ed è stato anche evidenziato che le neoplasie che rispondono tendono a mantenere la risposta protratta nel tempo [2]. Inoltre, l'immunoterapia presenta generalmente un buon profilo di tossicità.

In Italia a fine 2018 è stata ottenuta l'approvazione e la rimborsabilità di avelumab per il trattamento di pazienti con MCC metastatico sia in prima linea (cioè non precedentemente trattati) che in linea successiva. Purtroppo, per quanto l’introduzione di avelumab abbia rappresentato un punto di svolta epocale nel trattamento del carcinoma di Merkel metastatico, esiste una percentuale di pazienti che non risponde al trattamento, per un fenomeno che viene definito resistenza primaria, ossia il sistema immunitario di questi pazienti resistenti non si attiva nel produrre gli anticorpi necessari per combattere la malattia. L’ipotesi è che possano essere coinvolti altri sistemi frenanti, in quello specifico organismo, a impedire l’attivazione del a risposta immunitaria. Meno frequente, invece, è la cosiddetta resistenza secondaria, ossia pazienti che inizialmente rispondono alla terapia e che dopo un lasso di tempo variabile, da pochi mesi a diversi anni, vanno di nuovo incontro a progressione di malattia. A testimonianza di una memoria immunologica che rimane efficiente e sufficiente per molto tempo.

L'immunoterapia rappresenta quindi senza dubbio un'importante innovazione terapeutica, un punto di svolta ormai irrinunciabile in questa patologia per gli importanti risultati raggiunti, grazie al potenziamento della capacità del sistema immunitario di riconoscere e distruggere le cellule tumorali, e soprattutto per le nuove frontiere di conoscenza e terapeutiche che sono state aperte da questa nuova opzione terapeutica.

Al di là comunque dell’immunoterapia, come recente e dirompente novità terapeutica, il MCC in stadio metastatico può beneficiare anche di trattamenti locali a intento palliativo, quali chirurgia e radioterapia, in particolare per il controllo delle metastasi cutanee, così come di elettrochemioterapia, che ha mostrato in questa patologia anche possibilità di remissione di completa.

In conclusione, il carcinoma di Merkel è una patologia rara ma molto subdola e complessa, che dovrebbe essere gestita in Centri di riferimento con un team multidisciplinare dedicato, e quando non fattibile è almeno auspicabile un’interazione con altre strutture di riferimento, con la possibilità di inserimento in eventuali studi clinici.

Dott.ssa Consiglia Carella - Oncologia Medica, Policlinico SS. Annunziata, Chieti

Bibliografia

  1. Villani A, Fabbrocini G , Costa C, et al. Merkel cell carcinoma: therapeutic update and emerging therapies. Dermatol Ther 2019;9(2):209-22.
  2. Lanitis T, Proskorovsky I, Ambavane A, et al. survival analysis in patients with metastatic Merkel cell carcinoma treated with avelumab. Adv Ther 2019;36(9):2327-41.