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L’evoluzione delle terapie a bersaglio molecolare in oncologia

Parere degli esperti |time pubblicato il
L’evoluzione delle terapie a bersaglio molecolare in oncologia

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L’ultimo decennio ha rappresentato un periodo di svolte epocali nel campo della terapia medica dei tumori. La comprensione dei meccanismi patogenetici che sottendono allo sviluppo dei tumori ha consentito lo sviluppo di farmaci a cosiddetto “bersaglio molecolare”, o “targeted therapy” nella definizione anglosassone, che hanno consentito miglioramenti clinici significativi, sia in termini di riduzione della massa tumorale sia in termini di sopravvivenze più lunghe sia, infine, in termini di maggiori percentuali di guarigione.

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Uno dei primi target a essere entrato nella pratica clinica è stato sicuramente il recettore HER2 per il carcinoma della mammella, un sorta di chiave presente sulla superficie della cellula tumorale che è iperespresso in circa il 20% dei tumori della mammella, determinando così una maggiore attività di crescita della cellula tumorale e quindi una maggiore aggressività biologica della malattia. Su questo target è stato costruito uno dei primi farmaci target, trastuzumab, che negli ultimi dieci anni ha sostanzialmente rivoluzionato la cura e la guarigione del 20% dei tumori mammari. Sulle orme di questo modello HER2/trastuzumab, ovvero recettore/farmaco targeted, si è aperto un orizzonte terapeutico infinito, che ha coinvolto quasi tutti gli altri tumori solidi: dai tumori del colon-retto (RAS), a quelli del polmone (EGFR, ALK, ROS), dal melanoma (B-RAF) ai tumori del rene (VEGF) ecc. La condizione fondamentale affinché la terapia target sia efficace è che il target individuato sia “vitale” per la patologia, ovvero che rivesta un ruolo cruciale nella proliferazione della cellula: se un simile recettore viene individuato, si disegna un farmaco specifico per quel recettore e questo si traduce in un controllo della proliferazione e quindi in un controllo della malattia oncologica.

Sono dunque stati dieci anni di grande espansione delle conoscenze biologiche sui target tumorali e di grande arricchimento delle possibilità terapeutiche, che hanno finito per impattare fortemente sulla storia naturale dei tumori e quindi sulla sopravvivenza dei pazienti. Purtroppo, però, la battaglia è tutt’altro che vinta, perché la malattia tumorale è un sistema biologico molto intelligente dotato di una grande capacità di auto-adattamento. Questo significa che, nel momento in cui si va a bloccare una via di crescita della cellula tumorale, con il passare del tempo la stessa cellula tumorale riesce a trovare delle vie alternative di crescita: è un fenomeno definito di farmaco-resistenza, che sposta l’azione dei ricercatori sempre più avanti, ovvero alla ricerca di nuovi target che di volta in volta diventano cruciali per la crescita della neoplasia. Uno dei modelli paradigmatici di questa evoluzione terapeutica, ad esempio, è il carcinoma polmonare non a piccole cellule: si era infatti scoperto che circa il 10% di questi tumori esprime una mutazione del gene EGFR che è responsabile della crescita e della proliferazione cellulare; su questo target si è sviluppato il farmaco gefitinib che ha rappresentato una svolta epocale in questa patologia, generalmente molto aggressiva e sempre infausta. Tuttavia, nel volgere di pochissimi anni si è visto che i tumori sotto trattamento con gefitinib ricominciavano a crescere grazie alla iperespressione di un’altra molecola, chiamata T790M, che ha finito a sua volta per diventare un nuovo target terapeutico con l’introduzione del farmaco osimertinib. E adesso si stanno studiando le possibili vie di fughe del tumore sotto trattamento con osimertinib, in un rincorrersi continuo di conoscenze biologiche e sviluppo di opzioni terapeutiche, idealmente infinito, ma che apre spiragli di cura impensabili fino a pochissimi anni fa.

Ovviamente le cose sono molto più complesse di quanto si possa rappresentare in un breve articolo, ma è importante disegnare lo scenario nel quale ci si sta muovendo per rendere una malattia fino a poco tempo fa rapidamente mortale in una malattia cronica, almeno fino a quando non la si potrà sconfiggere definitivamente.

Al momento, però, il nodo cruciale e più debole in questo modello terapeutico è rappresentato dalla caratterizzazione istologica della malattia. Riprendendo l’esempio del carcinoma polmonare non a piccole cellule di cui si parlava sopra, per la presenza di una mutazione del gene EGFR (e quindi per poter prescrivere il farmaco gefitinib) è necessario prelevare del materiale tumorale (attraverso una procedura chirurgica definita biopsia) da sottoporre ad analisi molecolare. Nel momento in cui la malattia comincia a non rispondere più al trattamento con gefitinib, probabilmente per lo sviluppo della via alternativa rappresentata dalla T790M, bisogna sottoporre il paziente di nuovo a biopsia, per avere la certezza che la via di sviluppo sia effettivamente rappresentata da quella mutazione di T790M e poter prescrivere appunto il nuovo farmaco osimertinib. E questa necessità di effettuare una nuova caratterizzazione molecolare si ripresenterà poi quando la malattia non risponderà più al trattamento con osimertinib, e così via.

Questa necessità di caratterizzazione continua della malattia oncologica si scontra però con le difficoltà oggettive a eseguire ripetute biopsie, sia (e soprattutto) per lo stress chirurgico a cui dovrebbe essere sottoposto un paziente già fragile come quello oncologico, sia per le difficoltà organizzative e logistiche che affollano la sanità contemporanea. Nel tentativo di dare un’adeguata risposta a questa importantissima necessità clinica di caratterizzazione molecolare della malattia, si è sviluppata, e si sta mettendo a punto, una nuova metodologia di prelievo di materiale biologico, definita come “biopsia liquida”, ovvero un comunissimo prelievo di sangue venoso periferico, all’interno del quale isolare le cellule tumorale e il relativo DNA, da sottoporre poi all’analisi molecolare per la ricerca delle mutazioni. Una metodologia che potrebbe rappresentare la chiave di volta epocale in questo scenario di targeted therapy, perché mettendo a disposizione del patologo molecolare e del clinico una quantità sostanzialmente infinita di materiale biologico, e soprattutto materiale biologico rappresentativo della malattia attuale che si va a curare, si aprirebbero le porte a possibilità terapeutiche finora inimmaginabili [1].

Tutto questo, ovviamente, richiede molto lavoro di conoscenza biologica della malattia, richiede una strumentazione tecnologica all’avanguardia (perché individuare il DNA circolante nel sangue e poi le mutazioni specifiche di questo DNA non è così semplice e immediato) e, infine ma non ultimo, richiede anche enormi risorse economiche, che stanno rendendo la cura delle patologie neoplastiche una delle principali voci di spesa per il Sistema sanitario nazionale. Ma al di là di queste difficoltà oggettive, rimane la speranza di cura sempre più vicina che questo scenario terapeutico in continua evoluzione ci lascia intravvedere.

Prof. Michele De Tursi - Cattedra di Oncologia Medica, Università G. D’Annunzio, Chieti

Bibliografia di riferimento

  • Marchetti A, Palma JF, Felicioni L, et al. Early prediction of response to tyrosine kinase inhibitors by quantification of EGFR mutations in plasma of NSCLC patients. J Thorac Oncol 2015;10(10):1437-43.