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L’importanza del test K-RAS per la terapia personalizzata del carcinoma metastatico del colon e del retto

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L’importanza del test K-RAS per la terapia personalizzata del carcinoma metastatico del colon e del retto

(NB: Link a nota informativa su nuovi esami da eseguire nei casi di tumore del colon e del retto metastatico)

Uno dei più rilevanti progressi compiuti negli ultimi anni dalla ricerca, in quella di laboratorio prima e poi in quella clinica, riguardo al carcinoma del colon e del retto metastatico, è stata la scoperta del ruolo svolto dal gene K-RAS (leggi: kappa-ras) nel processo di crescita e moltiplicazione delle cellule del tumore e il conseguente sviluppo di farmaci che bloccano l’attività  della proteina che viene sintetizzata sulla base di tale gene. Con il termine di K-RAS si identifica un gene che “programma” la sintesi di una proteina, detta EGFr, in inglese Epidermal Growth Factor receptor, che è tradotto in recettore per il fattore di crescita epidermico. Tale proteina e’ presente sulla superficie delle cellule dove svolge il ruolo di “recettore” cioè si lega ad una molecola che si chiama SCF: in inglese Stem Cell factor, in italiano fattore delle cellule staminali. Il legame fra SCF e EGFr determina uno stimolo che innesca una serie di meccanismi a catena che promuovono la replicazione delle cellule. In condizioni normali esiste un equilibrio tra l’attivazione e il blocco del messaggio di moltiplicazione cellulare che si determina come conseguenza del legame tra EGFr e SCF. Nei casi invece nei quali sia presente una mutazione del gene K-RAS, la struttura della proteina prodotta sarà modificata e lo stimolo alla proliferazione cellulare sarà continuo, indipendentemente dal coinvolgimento degli attivatori naturali. Gli anticorpi monoclonali anti-EGFr svolgono la loro azione interagendo con il recettore bloccando il segnale di stimolo alla crescita e moltiplicazione cellulare.

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Il test K-RAS

Stabilire se il gene K-RAS abbia subito o no una mutazione, vale a dire se la composizione della molecola è modificata, è abbastanza semplice: si tratta di eseguire un’analisi genetica su una quantità limitata di tessuto prelevato dal tumore primitivo o dalle sue metastasi. La risposta, che e’ generalmente disponibile in 7-10 giorni, fornirà le informazioni necessarie sullo stato del gene K-RAS. Qualora non si sia riscontrata alcuna mutazione, il K-RAS si definisce wild-type (in italiano  tipo selvaggio) e il tumore avrà elevate probabilità di rispondere ad un trattamento con anticorpi anti-EGFr. Qualora invece si sia riscontrata una mutazione (stato di K-RAS mutato) occorrerà utilizzare terapie differenti dagli anticorpi anti-EGFr. La presenza di mutazioni del gene K-RAS si riscontra in circa il 40% dei casi di carcinoma del colon e del retto e sono questi i pazienti che generalmente non traggono beneficio da una terapia con anticorpi monoclonali anti-EGFr. Il restante 60% può essere trattato con anticorpi anti-EGFr ed avrà un’elevata possibilità di rispondere a tale trattamento.

 

Importanza del K-RAS

La chemioterapia, che da sempre rappresenta il cardine del trattamento del carcinoma del colon e del retto metastatico, è considerata una terapia non specifica, nel senso che viene somministrata a tutti i pazienti, senza sapere in partenza quali sono quelli che ne ricaveranno un vantaggio. Inoltre, essendo frequente causa di comparsa di effetti collaterali, la chemioterapia espone a fenomeni di tossicità anche quei pazienti nei quali non produrrà alcun beneficio clinico. Negli ultimi anni uno degli obiettivi principali della ricerca in campo oncologico è stato proprio quello di individuare elementi che consentano di “personalizzare” il trattamento cioè di “ritagliare” la terapia sulla base delle caratteristiche intrinseche del paziente. La determinazione della presenza della mutazione del gene  K-RAS  viene incontro proprio a questa esigenza: con il test K-RAS l’oncologo può distinguere il paziente da trattare con anticorpi anti-EGFr da quello che non risponderà a tale specifico trattamento evitando a questi ultimi anche la comparsa di un’inutile tossicità. Appare quindi fondamentale che la determinazione dello stato mutato o non mutato del gene K-RAS sia effettuata prima di iniziare un qualsiasi trattamento nella malattia avanzata. Sarà così possibile, non solo individuare chi può beneficiare di un trattamento, ma anche stabilire una corretta strategia terapeutica da applicare caso per caso, essendo sicuri che non si somministrerà alla cieca una terapia, ma che questa sarà ritagliata sulle esigenze del singolo paziente.  Allo stato attuale delle conoscenze la determinazione di K-RAS rappresenta l’unico fattore in grado di discriminare chi può essere efficacemente trattato con anticorpi monoclonali anti-EGFr.

Dott. Francesco Giuliani - Medico Oncologo, IRCCS Istituto Tumori “Giovanni Paolo II”, Bari